ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
NGUYỄN VĂN MẠNH
NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG
DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP
KHÓA LUẬN TÔT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC
HÀ NỘI – 2017
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
NGUYỄN VĂN MẠNH
NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG
DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP
KHÓA LUẬN TÔT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC
KHÓA QH.2012.Y
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế và Công nghiệp Dược
HÀ NỘI – 2017
LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân
thành nhất tới: thầy giáo PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải – Giảng viên bộ môn
Bào chế và Công nghiệp Dược – Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội –
người thầy đã luôn động viên, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con
đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa học.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy, cô giáo và các anh
chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế và Công nghiệp Dược – những người đã
hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập,
thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và
người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn
luyện tại Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội.
Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm 2017
Sinh viên
Nguyễn Văn Mạnh
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG BIỂU
DANH MỤC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU , CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ
……………………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………………………. 2
1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài ……………………………………………. 2
1.1.1. Khái niệm
……………………………………………………………………………………………. 2
1.1.2. Ưu nhược điểm
……………………………………………………………………………………. 3
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình ……………………………………. 3
1.2. Tổng quan về mô hình Higuchi cho sự giải phóng từ hệ cốt trơ
…………………. 5
1.2.1 Mô hình toán học giải phóng thuốc
……………………………………………………….. 5
1.2.2. Mô hình Higuchi ………………………………………………………………………………….. 6
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PH ƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
……………………. 7
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
…………………………………………………………………………… 7
2.2 Nội dung nghiên cứu ……………………………………………………………………………….. 7
2.3 Phương pháp nghiên cứu
…………………………………………………………………………. 8
2.3.1 Phương pháp xây dựng mô hình động học lý thuyết giải phóng dược chất
. 8
2.3.2 Phương pháp bào chế viên cốt trơ
………………………………………………………….. 8
2.4.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên …………………… 11
2.4.3. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén một lớp và hai lớp …… 11
2.4.4. Phương pháp xử lý số liệu
…………………………………………………………………… 12
2.4.5 Các phương pháp đánh giá sự tương quan mô hình giải phóng dược chất …..
.12
2.4.6 So sánh đồ thị giải phóng dược chất …………………………………………………….. 13
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT
………………………………………………………… 14
3.1. Xây dựng đường chuẩn của Sunset Yellow …………………………………………….. 14
3.2 Xây dựng mô hình động học giải phóng mở rộng ……………………………………. 15
3.2.1 Mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên một lớp. …… 15
3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên
đa lớp. ……………………………………………………………………………………………………… 16
3.2.3 Khảo sát mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất …… 20
3.3. Khảo sát mô hình động học thực nghiệm ……………………………………………….. 23
3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 1 lớp
……………………………… 23
3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 2 lớp
……………………………… 24
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT …………………………………………………….. 27
4.1. Kết luận
………………………………………………………………………………………………… 27
4.2. Đề xuất …………………………………………………………………………………………………. 27
TÀI LIỆU THAM KHẢO
……………………………………………………………………………. 28
DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1: Danh mục hóa chất và dung môi
……………………………………………………
7
Bảng 2: Công thức viên của viên 1 lớp ………………………………………………………
9
Bảng 3: Công thức viên của viên 2 lớp ………………………………………………………
9
Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng đều khối lượng …………………………………………………11
Bảng 5: Mật độ quang của các dung dịch Sunset Yellow ……………………………14
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo thời gian (n=6)
…23
Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt trơ một lớp
…24
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mô hình của viên cốt
trơ hai lớp (n=6)
…………………………………………………………………………………….25
Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt trơ hai lớp
….25
DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1: Mô hình động học Higuchi mô tả sự giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ ………
1
Hình 2 : Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu………………………………………………..
8
Hình 3: Sơ đồ quá trình bào chế viên cốt trơ theo phương pháp xát hạt ướt ….10
Hình 4: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang của dung
dịch Sunset Yellow tại ƛ = 459 nm ……………………………………………..14
Hình 5: Mô hình viên cốt trơ hai lớp ………………………………………………………..17
Hình 6: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc
theo thời gian A/Cs = 5 ……………………………………………………………..20
Hình 7: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc
theo thời gian A/Cs = 50 ……………………………………………………………21
Hình 8: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc
theo thời gian A/Cs = 500 ………………………………………………………….21
Hình 9: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất ở hai lớp tới tốc độ
giải phóng thuốc theo thời gian. ………………………………………………….22
Hình 10: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của tỷ lệ bề dày hai lớp tới tốc độ giải
phóng thuốc theo thời gian. ………………………………………………………..22
Hình 11: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo
thời gian …………………………………………………………………………………..24
Hình 12: Đồ thị mô tả phần trăm giải phóng trên thực nghiêm so với trên mô
hình lý thuyết của viên cốt trơ hai lớp
………………………………………….26
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU , CÁC CHỮ VIẾT TẮT:
AIC
: Akaike Information Criterion-Tiêu chuẩn thông tin Akaike.
DĐVN
: Dược điển Việt Nam.
GPKD
: Giải phóng kéo dài.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Công nghệ bào chế thuốc đã có những bước phát triển mạnh trong thời
gian qua. Các dạng thuốc giải phóng có kiểm soát ngày nay đã khắc phục được
những nhược điểm của dạng thuốc quy ước [1]. Một trong số các dạng bào chế
giải phóng kéo dài là viên cốt trơ, có cấu tạo là một viên nén chứa dược chất và
các thành phần tạo cốt không tan như Hình 1. Động học giải phóng dược chất
từ viên cốt trơ đã được Higuchi mô tả bằng một phương trình toán học vào
năm 1960 [7]. Mô hình toán học (động học Higuchi) cho thấy tốc độ dược chất
được giải phóng từ cốt trơ tỷ lệ với căn bậc hai của thời gian, điều đó đồng
nghĩa với sự sụt giảm tốc độ giải phóng theo thời gian của dược chất từ viên
cốt trơ. Để khắc phục nhược điểm đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu
động học giải phóng dược chất của viên đa lớp hệ cốt trơ” nhằm đề xuất một
mô hình động giải phóng thuốc mới dựa trên sự mở rộng mô hình giải phóng
Higuchi cổ điển, để đạt được sự giải phóng dược chất là động học bậc không.
Đề tài nghiên cứu được tiến hành với hai mục tiêu nghiên cứu chính:
1. Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ
viên đa lớp.
2. Thực nghiệm để chứng minh mô hình lý thuyết đã xây dựng.
Hình 1: Mô hình động học Higuchi mô tả sự giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ
2
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo
dài quá trình giải phóng từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong
máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Theo các tài liệu, thuốc GPKD có thể
chia thành các loại sau:
– Thuốc giải phóng kéo dài quy ước (sustained – release, prolonged –
release, extended – release): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng
dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị.
– Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng là thuốc
GPKD nhưng ở mức hoàn thiện hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược
chất hằng định trong máu trong vùng điều trị.
– Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time –
release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát, nhưng tốc độ giải phóng
dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
– Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian
nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng
không hằng định.
– Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release):
cũng là các chế phẩm GPKD, nhưng giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều
trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả
điều trị [8].
3
1.1.2. Ưu nhược điểm
1.1.2.1. Ưu điểm
– Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
– Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh –
đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
– Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,…Vì vậy, đảm
bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh, đặc biệt là với những người bị
bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày.
– Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều
đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp, có thể tập trung được nồng độ thuốc
cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
– Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành
một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1][8].
1.1.2.2. Nhược điểm
– Đòi hỏi kỹ thuật cao.
– Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng
ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không đáp ứng thuốc.
– Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD [1][8].
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình
Với các hệ giải phóng kéo dài, việc sử dụng đường uống là đường thích
hợp và được nghiên cứu nhiều, do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng
tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc. Các
sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết
được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
– Cơ chế khuếch tán.
– Cơ chế hoà tan.
– Cơ chế áp suất thẩm thấu.
– Cơ chế trao đổi ion.
4
1.1.3.1 Cơ chế khuếch tán
– Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong
dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng
dược chất.
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl
cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,…
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng khuếch tán như
theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,…
– Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không
tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc.
Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch
tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme
methyl methacrylat, polyvinyl clorid,…Đồng thời người ta còn sử dụng một số
tá dược vô cơ như dicalciphosphat, calci sulfat,…
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như
theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,… [1][8]
1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên,
sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất.
Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao
hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất ra môi trường bên ngoài.
Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid,
metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,…[1][8]
1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò
chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao
5
đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với
các ion có trong dịch tiêu hóa.
Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion giải phóng kéo dài
như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,…[1][8]
1.1.3.4. Cơ chế hòa tan
a. Màng bao hòa tan
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm
hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm
sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
b. Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc
với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt
sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng
dược chất.
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng
lớn trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan,
CMC, HPMC [8].
1.2. Tổng quan về mô hình Higuchi cho sự giải phóng từ hệ cốt trơ
1.2.1 Mô hình toán học giải phóng thuốc
Để khắc phục những nhược điểm của dạng thuốc quy ước, như nồng độ
thuốc trong máu tăng một cách đột ngột, theo sau đó là sự giảm nhanh chóng
đến dưới nồng độ tác dụng, những hệ kiểm soát giải phóng thuốc được phát
triển với mục đích cố gắng duy trì nồng độ thuốc trong máu hay các mô đích
càng lâu càng tốt, hay nói một cách khác là đạt được động học giải phóng bậc
không, tức nồng độ thuốc hằng định theo thời gian.
Sự phát triển mạnh mẽ các dạng thuốc kể trên, đòi hỏi sự hiểu biết về tất
cả các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc từ các hệ khác nhau nhằm tối
ưu hóa chúng. Từ đó, các mô hình toán học cho động học giải phóng thuốc ra
đời và ngày càng được hoàn thiện. Các mô hình có thể được hiểu một cách đơn
giản như là một “ ẩn dụ toán học trên một số khía cạnh của thực tế “, mà trong
6
trường hợp này được xác định bởi toàn bộ các hiện tượng, tính chất chi phối sự
giải phóng thuốc.
Các mục tiêu chính của một mô hình toán học có thể kể ra như sau:
– Thiết kế hệ thống giải phóng thuốc mới dựa trên các biểu thức giải
phóng tổng quát.
– Dự đoán được chính xác tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian,
từ đó tránh được phải thử nghiệm quá nhiều.
– Tối ưu hóa động học giải phóng.
– Làm sáng tỏ cơ chế vật lý của giải phóng thuốc bằng cách so sánh dữ
liệu của các mô hình động học khác nhau [6] [4].
1.2.2. Mô hình Higuchi
Vào năm 1961 Higuchi, giới thiệu phương trình nổi tiếng thường được
dùng để mô tả sự giải phóng dược chất từ cốt polyme. Phương trình này đề cập tới
tỷ lệ giải phóng của một chất từ một cốt trơ, nơi mà nồng độ của dược chất vượt
quá nồng độ bão hòa, khuếch tán từ cốt đi vào môi trường lỏng xung quanh [7].
Theo như Hình 1 mô phỏng sự khuếch tán dược chất từ một hệ cốt trơ,
chúng ta có nồng độ trong mỗi đơn vị là đồng nhất, A, vượt quá nồng độ bão
hòa của nó, Cs. Higuchi đã đề xuất một phân tích dựa trên các điều kiện giả ổn
định khi mà sự giải phóng thuốc được kiểm soát bởi sự khuếch tán các chất tan
cho thấy tốc độ giải phóng của thuốc tỉ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian
[7]. Các điều kiện giả ổn định và kết quả từ phương trình Higuchi ngày nay đã
được coi là động học giải phóng thuốc cổ điển.
Với mục đích cuối cùng là tạo ra dạng thuốc giải phóng theo động học
bậc không, trong kĩ thuật bào chế, tốc độ giải phóng hằng định này có thể đạt
được bằng một số dạng thuốc như màng bao, hệ thẩm thấu hoặc hệ trị liệu qua
da. Tuy vậy, những dạng đó thường có chi phí bào chế lớn và đòi hỏi công
nghệ cao, đồng thời, do phải làm chủ nhiều yếu tố kĩ thuật nên sẽ làm gia tăng
tỷ lệ các sản phẩm lỗi, dẫn tới tăng rủi ro cho người dùng thuốc. Tất cả các
điều đó làm cho viên cốt trơ là một hệ thích hợp trong việc tối ưu hóa động học
giải phóng do rẻ và dễ bào chế.
7
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PH ƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
Hóa chất và dung môi sử dụng trong nghiên cứu:
Bảng 1: Danh mục hóa chất và dung môi
STT
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Dicalci phosphat
Trung Quốc
USP 24
2
Lactose
Mỹ
Nhà sản xuất
3
Ethyl cellulose
Trung Quốc
USP 24
4
Sunset Yellow
Trung Quốc
USP 24
5
Magnesi stearat
Trung Quốc
USP 29
6
Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVN IV
7
Nước cất
Việt Nam
Cơ sở
Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu:
– Cân phân tích AY 129 Shimadzu (Nhật Bản)
– Cân hàm ẩm MB45, Ohaus (Thụy Sĩ)
– Cân kỹ thuật TE 3102S Sartorius (Đức)
– Máy đo độ cứng Erwka- TBH 200 (Đức)
– Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản)
– Máy dập viên tâm sai Erweka AR 400- Korsch (Đức)
– Tủ sấy Memmert (Đức)
– Máy thử độ hòa tan DRS-14 ( Ấn Độ )
Dụng cụ được sử dụng trong nghiên cứu:
– Pipet chính xác, cốc có mỏ, bình định mức.
– Rây các cỡ
2.2
Nội dung nghiên cứu
Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ Hình 2:
8
Hình 2 : Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu
2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp xây dựng mô hình động học lý thuyết giải phóng
dược chất
Bằng cách mô hình hóa và sử dụng phương pháp giải tích đại số để xây
dựng động học giải phóng dược chất lý thuyết của viên cốt trơ đa lớp.
2.3.2 Phương pháp bào chế viên cốt trơ
Do hàm lượng dược chất tượng trưng, trong trường hợp này là chất
màu Sunset Yellow, chỉ chiếm từ 2% tới 6% công thức viên, vì vậy phương
pháp xát hạt ướt được lựa chọn như là phương pháp phù hợp giúp dược
chất được phân bố một cách đồng nhất trong viên, các lớp của viên. Đồng
thời, phương pháp xát hạt ướt cũng giúp cải thiện các đặc tính của khối bột
và các chỉ tiêu chất lượng của viên [3]. Viên cốt được bào chế theo công
thức theo Bảng 2 và Bảng 3
ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG VIÊN ĐA LỚP HỆ CỐT TRƠ
Xây dựng mô hình giải
phóng viên đa lớp
Bào chế viên cốt trơ
kiểm chứng mô hình đã
xây dựng
– Mở rộng mô hình
Higuchi
– Phân tích mô hình đã
xây dựng
– Xây dựng công thức,
bào chế viên cốt trơ
một và hai lớp
– Đánh giá sự giải phóng
và đối chiếu với mô
hình đã xây dựng.
–
–
9
Bảng 2: Công thức viên của viên 1 lớp
Thành phần
Phần trăm công thức
Sunset Yellow
2,5
Dicalciphosphat
65
Lactose
21,5
Ethyl cellulose
10
Magie stearat
1
Bảng 3: Công thức viên của viên 2 lớp
Thành phần
Phần trăm công
thức lớp trong
Phần trăm công
thức lớp ngoài
Sunset Yellow
6
2
Dicalciphosphat
65
65
Lactose
18
22
Ethyl cellulose
10
10
Magie stearat
1
1
Trong đó Sunset Yellow đóng vai trò là dược chất tượng trưng trong
viên, biến phụ thuộc của dược chất là tá dược độn lactose, sao cho tổng hàm
lượng của Sunset Yellow và lactose là hằng số.
Hàm lượng các thành phần còn lại được giữ nguyên với dicalciphosphat
(65%) đóng phai trò là tá dược tạo cốt trơ, ethyl cellulose đóng vai trò tá dược
dính được pha thành dung dịch 10% (kl/tt) trong ethanol 96%, magie stearate
(1%) làm tá dược trơn để làm tăng khả năng trơn chảy của khối hạt.
Dựa theo công thức, tiến hành bào chế:
– Mỗi lần làm cốm ứng với 50 viên
– Dập viên trên thiết bị dập viên dập viên tâm sai Erweka AR 400 với
các thông số: chày lõm đường kính lần lượt là 7mm và 11mm, khối lượng
trung bình viên lần lượt 174mg và 1290mg cho viên 1 lớp, 2 lớp, thời gian nén
và giải nén là 30 giây.
– Đối với trường hợp của viên hai lớp, sau khi nén nhẹ lớp trong, cho
cốm của lớp ngoài vào và nén
10
– Sau khi dập viên, viên được bảo quản trong lọ kín để ổn định 24 đến
48 giờ, rồi tiến hành các thử nghiệm tiếp theo.
– Quy trình bào chế viên nén cốt trơ được tiến hành như Hình 3 :
Hình 3: Sơ đồ quá trình bào chế viên cốt trơ theo phương pháp xát hạt ướt
Cân
Trộn bột kép
Tạo khối ẩm
Ủ ẩm (30 phút)
(
Xát hạt
Sấy
Sửa hạt
Trộn bột kép
Dập viên
Độ ẩm 2-4%
Magie stearat
Rây 1000
Rây 1000
Dung dịch ethyl cellulose
10%/ ethanol 96%
Sunset yellow, calciphosphat,
lactose (Rây qua rây 180)
11
2.4.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên
2.4.2.1 Đánh giá độ cứng của viên
Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ
viên. Nguyên tắc của phương pháp này là tác động một lực F dọc theo đường
kính viên, vừa đủ để làm vỡ viên, đo lực F.
Thiết bị:
– Máy đo lực gây vỡ viên Erweka TBH200.
Tiến hành:
– Đặt từng viên nằm ngang, tác động một lực qua đường kính của viên
đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên. Đo độ cứng của 10 viên, lấy giá trị
trung bình.
Yêu cầu:
– Độ cứng của viên nằm trong khoảng 6 – 8 Kp [3]
2.4.2.2 Độ đồng đều khối lượng
Thử theo phụ lục 11.3 trong Dược điển Việt Nam IV [2]. Thử với 20
viên, độ lệch cho phép theo bảng sau:
Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng đều khối lượng
Khối lượng trung bình của viên
Chênh lệch so với khối lượng trung bình
Tới 80 mg
10
80-250 mg
7.5
>250 mg
5
2.4.3. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén một lớp và
hai lớp
Thiết bị :
– Máy thử độ hòa tan DRS-14
Điều kiện thử độ hòa tan:
– Nhiệt độ môi trường thử : 37 ± 0,5 oC
12
– Thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút
– Môi trường thử độ hòa tan : 900 ml nước cất
Tiến hành :
– Thời gian lấy mẫu: 0,5h,1h 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h.
– Mẫu được hút qua pipet, mỗi lần hút 10 ml và bù thêm dung môi
nước cất.
– Xử lý mẫu: Hút chính xác 10 ml dịch lọc, đem dung dịch pha loãng tới
khoảng tuyến tính, đo quang ở bước sóng 459 nm.
– Mẫu chuẩn: Cân chính xác 32,25mg Sunset Yellow, hòa tan hoàn
toàn vào bình định mức 100ml, thêm nước cất vừa đủ. Lấy dung dịch thu
được, pha loãng tới khoảng tuyến tính, đem đo quang ở bước sóng 459nm.
Tính kết quả:
– Phần trăm dược chất giải phóng được tính theo công thức
Trong đó:
n: số lần hút mẫu
: độ hấp thụ của dung dịch chuẩn (Abs)
: độ hấp thụ của dung dịch tại lần hút thứ n (Abs)
: độ hấp thụ của dung dịch tại lần hút thứ i (Abs)
2.4.4. Phương pháp xử lý số liệu
Các kết quả thu được sẽ được xử lý thống kê với sự hỗ trợ của phần
mềm Excel 2013, MathCad 2002 và được trình bày dưới dạng X ± SD, trong
đó X : giá trị trung bình, SD : độ lệch chuẩn
2.4.5 Các phương pháp đánh giá sự tương quan mô hình giải phóng
dược chất
Hiện nay, đã có nhiều mô hình toán học để biều diễn động
học giải phóng dược chất của viên, tuy nhiên trong phạm vi khoá luận chúng
13
tôi chỉ khảo sát một số mô hình phổ biến sau: động học bậc một, động học
bậc
không,
Weibull,
Higuchi,
Hixson-Crowell,
Korsmeyer-Peppas,
Hopfenberg. Xử lý kết quả thử hoà tan của mẫu viên bằng phần mềm
MathCad 2002, mô hình phù hợp nhất trong các mô hình trên sẽ được lựa
chọn căn cứ theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC). Giá trị AIC càng nhỏ thì
mô hình càng phù hợp [9].
2.4.6 So sánh đồ thị giải phóng dược chất
Có rất nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải
phóng dược chất của hai chế phẩm là giống nhau hay khác nhau, trong đó có chỉ
số ƒ2 được quy định bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ FDA.
Trong đó:
n: số điểm lấy mẫu
: phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu
: phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu thử
Tiêu chuẩn đặt ra: hai đồ thị được coi tương tự nhau nếu
nằm trong
khoảng từ 50-100, giá trị càng lớn thì hai đồ thị càng giống nhau [9]
14
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT
3.1. Xây dựng đường chuẩn của Sunset Yellow
Tiến hành pha một dãy các dung dịch Sunset Yellow trong môi trường
nước cất tới nồng độ lần lượt là 1, 2, 4, 8, 10µg/ml, đo hấp thụ quang ở bước
sóng 459mm, với mẫu trắng là nước cất.
Kết quả được trình bày ở Bảng 5 và Hình 4
Bảng 5: Mật độ quang của các dung dịch Sunset Yellow
Nồng độ (µg/ml)
1
2
4
8
10
Mật đô quang (abs)
0,035
0,073
0,151
0,298
0,373
Hình 4: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang
của dung dịch Sunset Yellow tại ƛ = 459 nm
Nhân xét : Hệ số tương quan R2=0,999 > 0,995, nên có sự phụ thuộc
tuyến tính giữa nồng độ Sunset Yellow trong phạm vi khảo sát với mật độ
quang tại ƛ=459 nm. Vì vậy có thể định lượng Sunset Yellow trong khoảng
1-10 µg/ml trong môi trường nước cất bằng phương pháp đo quang ở bước
sóng 459 nm.
15
3.2 Xây dựng mô hình động học giải phóng mở rộng
3.2.1 Mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ
viên một lớp.
Trong mô hình Higuchi, thuốc được coi như giải phóng theo từng lớp,
khi lớp này hết tới lớp kia. Như vậy ta có thể phân ra các vùng giả định như
Hình 1:
Dòng chất lỏng thấm vào hòa tan dược chất, với độ tan của thuốc trong
khoảng 0 < x < (trong khoảng này thuốc đã hòa tan hoàn toàn) là C =
.
Theo sự chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan sẽ giảm cho tới khi đạt
C = 0 tại liên bề mặt giữa viên và môi trường hòa tan. Trong khoảng thể tích
< x < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả năng hòa tan hoàn toàn chất
tan, vẫn còn tồn tại các hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn. Trong khoảng
thể tích x > L, chưa có nước thấm vào, chưa có sự hòa tan chất tan.
Phân tích hình vẽ, sự biến thiên nồng độ trên một đơn vị thể tích, dM,
cùng với sự biến thiên độ dày vùng mà ở đó các phân tử thuốc chưa bị hòa tan
hoàn toàn, dh, được cho bởi :
Lấy tích phân phương trình (1) và thay giá trị của h thu được:
Đây chính là phương trình Higuchi, với K là hằng số Higuchi, tốc độ
giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai thời gian (t). Để thiết lập được các phương
trình trên ta phải chấp nhận một số điều kiện gần đúng sau – các điều kiện giả
ổn định của Higuchi:
– Nồng độ thuốc trong mỗi đơn vị thể tích của matrix phải lớn hơn
đáng kể so với nồng độ thuốc bão hòa.
– Các phân tử thuốc hòa tan đươc coi như là nhỏ hơn nhiều so với
khoảng cách khuếch tán.
16
– Môi trường lỏng mà mà tại đó thuốc khuếch tán vào, được coi như
có nồng độ thuốc không đáng kể.
– Hằng số khuếch tán của chất tan được coi như hằng định.
– Không có tương tác đáng kể nào giữa thuốc và matrix [7]
Như vậy với các điều kiện trên ta có thể sử dụng phương trình (2) với sai số
nhỏ [5], khi đó với một mô hình động học giải phóng thuốc của hệ cốt dạng cổ
điển ta sẽ thu được tốc độ giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai theo thời gian.
Trong một số trường hợp cần phân tích chính xác, sẽ phải xử lý các số
liệu mà ở đó, nồng độ chất trong cốt tiến tới hoặc nhỏ hơn Cs. Sự khuếch tán
thuốc lúc này sẽ được tiếp cận một cách chặt chẽ hơn theo định luật Fick 2 [5].
3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược
chất từ viên đa lớp.
Từ phương trình (1) ở mục 3.2.1, viên dạng cốt một lớp có tốc độ giải
phóng dược chất giảm dần theo thời gian do sự tăng dần về khoảng cách
khuếch tán trong khi nồng độ thuốc vẫn giữ nguyên.
Mô hình động học giải phóng dược chất từ viên cốt đa lớp đi từ ý
tưởng, nếu nồng độ dược chất không đồng nhất, càng đi vào tâm nồng độ
càng cao, thì điều này sẽ giúp bù lại khoảng cách khuếch tán của dược chất,
làm cho sự giải phóng thuốc tiến tới động học bậc không.
Bằng cách xây dựng mô hình động học giải phóng cho hệ cốt hai lớp và
ba lớp từ mô hình Higuchi, với mỗi lớp có nồng độ dược chất khác nhau, lớp
trong có nồng độ dược chất cao hơn lớp ngoài, sử dụng các phương trình thu
được kết hợp thuật toán hồi quy sẽ mở rộng ra trường hợp tổng quát với n lớp.
17
a) Hệ cốt hai lớp
với nồng độ thuốc
ban đầu ở mỗi lớp
là khác nhau.
(b) Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ cốt hai
lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ nhất và lớp thứ hai
là A1, A2 cùng bề dày tương ứng là l1 và l2.
Hình 5: Mô hình viên cốt trơ hai lớp
Theo như mô hình Higuchi cổ điển khi sự phân bố chất tan là đồng
nhất, sự phân bố chất tan tuân theo các phương trình:
Với Mt : lượng chất tan được giải phóng qua một đơn vị diện tích bề
mặt trong thời gian t.
: tốc độ giải phóng chất tan.
Để thể hiện rõ hơn mối tương quan giữa lượng thuốc giải phóng theo
thời gian, từ đó chứng minh được tính ưu việt của mô hình mở rộng so với mô
hình Higuchi cổ điển, chúng ta sử dụng các đại lượng không thứ nguyên.
Đặt:
là đại lượng thời gian không thứ nguyên
Khi đó
là tốc độ giải phóng không thứ nguyên
với : bề dày của lớp chất ban đầu theo mô hình
