11848_Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xét nghiệm miễn dịch trong một số bệnh hệ thống

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐỖ MINH PHƯƠNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH TRONG
MỘT SỐ BỆNH HỆ THỐNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN – 2016
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐỖ MINH PHƯƠNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH TRONG
MỘT SỐ BỆNH HỆ THỐNG

Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. LƯU THỊ BÌNH

THÁI NGUYÊN – 2016

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

i
LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của riêng tôi,
do chính tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Lưu Thị Bình. Các số liệu,
kết quả được nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được công bố trong
bất kì một công trình nghiên cứu nào khác.
Người thực hiện

Đỗ Minh Phương

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

ii
LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban Giám
hiệu, bộ phận Sau Đại học – phòng Đào tạo, Bộ môn Nội – Trường Đại học Y
Dược Thái Nguyên; Đảng ủy, Ban giám đốc, phòng Tổ Chức Cán Bộ Bệnh
viện Đa Khoa Trung Ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi theo học cao
học tại trường Đại Học Y – Dược Thái Nguyên. Khoa Cơ xương khớp và
Trung tâm Dị ứng – MDLS, phòng Kế Hoạch Tổng Hợp Bệnh viện Bạch Mai
đã giúp đỡ tôi thu thập số liệu nghiên cứu.
Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Lưu Thị Bình, giảng
viên Bộ môn Nội trường Đại học Y dược Thái Nguyên, trưởng khoa Cơ xương
khớp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, người Thầy đã luôn hết
lòng dạy bảo, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập, bắt đầu làm quen với
nghiên cứu khoa học, và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng tôi bày tỏ lòng biết ơn bố mẹ và gia đình thân yêu đã luôn
khuyến khích động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập cũng như
quá trình thực hiện luận văn này.

Thái Nguyên, ngày 23 tháng 5 năm 2016

Đỗ Minh Phương

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

iii
MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN …………………………………………………………………………………. i
LỜI CẢM ƠN ……………………………………………………………………………………… ii
MỤC LỤC
………………………………………………………………………………………….. iii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT …………………………………………………………….. vi
DANH MỤC CÁC BẢNG…………………………………………………………………… vii
DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ …………………………………………………………….. ix
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1. TỔNG QUAN ……………………………………………………………………. 3
1.1. Đại cương bệnh tự miễn hệ thống
…………………………………………………….. 3
1.1.1. Khái niệm bệnh tự miễn hệ thống ………………………………………………. 3
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ………………………………………………. 3
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán các bệnh tự miễn hệ thống
……………………….. 10
1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh tự miễn hệ thống …… 16
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng
………………………………………………………………….. 16
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………………. 20
1.2.3. Các xét nghiệm miễn dịch trong chẩn đoán các bệnh tự
miễn hệ thống ………………………………………………………………………………… 20
1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về bệnh tự miễn hệ thống …………. 24
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới
…………………………………………………….. 24
1.3.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam……………………………………………………. 25
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 27
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………. 27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ………………………………………………… 27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ………………………………………………….. 30
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
……………………………………………… 30

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

iv
2.2. Phương pháp nghiên cứu
……………………………………………………………….. 30
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả……………………………………………….. 30
2.2.2. Chỉ tiêu nghiên cứu
…………………………………………………………………. 30
2.3. Phương pháp thu thập số liệu
…………………………………………………………. 33
2.3.1. Đặc điểm lâm sàng
………………………………………………………………….. 34
2.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu ….. 35
2.3.3. Xét nghiệm miễn dịch
……………………………………………………………… 38
2.4. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………. 41
2.5. Xử lý số liệu ………………………………………………………………………………… 42
2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………. 42
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 43
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ……………………………………………….. 43
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
………………………………………………………………….. 43
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………………. 46
3.2. Phân tích mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm miễn dịch với đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán SLE, SSc, PM/DM, MCTD
…….. 51
Chương 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………… 56
4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ……………………………………………………… 56
4.1.1. Tuổi và giới nhóm nghiên cứu
………………………………………………….. 56
4.1.2. Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu …………………………… 57
4.1.3. Tỷ lệ chẩn đoán các bệnh tự miễn hệ thống ……………………………….. 58
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ……………………………………………….. 59
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng
………………………………………………………………….. 59
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………………. 61
4.2.3. Xét nghiệm miễn dịch
……………………………………………………………… 66

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

v
4.3. Phân tích mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm miễn dịch với đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán của bệnh SLE, SSc,
PM/DM, MCTD …………………………………………………………………………………. 70
4.3.1. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm ANA trong chẩn đoán của
bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD ………………………………………………………. 70
4.3.2. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti DsDNA
trong chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD
…………………………. 71
4.3.3. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl-70 trong
chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD …………………………………. 71
4.3.4. Liên quan kết quả xét nghiệm kháng thể anti RNP-70 trong
chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD …………………………………. 72
4.3.5. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti DsDNA với
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống
…………… 73
4.3.6. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl-70
với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ cứng bì ………………. 73
4.3.7. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Jo1 với
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm đa cơ/viêm da cơ …… 74
4.3.8. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti RNP70 với
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mô liên kết hỗn hợp ………….. 75
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………. 76
KHUYẾN NGHỊ
……………………………………………………………………………….. 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

vi
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACR
: Hội thấp khớp Hoa Kỳ

(American College of Rheumatology)
ALĐMP : Áp lực động mạch phổi
ANA
: Kháng thể kháng nhân

(Antinuclear Antibodies)
Anti Ds-DNA : Kháng thể kháng chuỗi kép DNA

(Anti double stranded DNA)
Anti-RNP70
: Anti Ribonucleotidprotein 70
Anti-Scl-70
: Topoisomerase-I
Anti-Jo-1
: Antihistidyl transfer RNA synthetase
CT
: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)
CK
: Creatin kinase
DM
: Viêm da cơ (Dermatopolymyosits)
EF
: Phân số tống máu (Ejection fraction)
ELISA : Hấp phụ miễn dịch gắn enzyme gián tiếp

(Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay)
ELISA gián tiếp: Indirect ELISA
MCTD
: Bệnh mô liên kết hỗn hợp

(Mixed Connective Tissue Disease)
PM
: Viêm đa cơ (Polymyositis)
SLE
: Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

(Systemic lupus erythematosus)
SSc
: Xơ cứng bì hệ thống (Systemic sclerosis)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

vii
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Giá trị bình thường của các chỉ số xét nghiệm công thức máu
…… 35
Bảng 2.2. Giá trị bình thường của các chỉ số xét nghiệm sinh hóa máu ….. 36
Bảng 3.1. Đặc điểm phân bố nhóm tuổi ……………………………………………… 43
Bảng 3.2. Đặc điểm thời gian mắc bệnh……………………………………………… 44
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng đặc trưng
……………………………………………… 45
Bảng 3.4. Thay đổi chỉ số huyết học ………………………………………………….. 46
Bảng 3.5.
Đặc điểm biến đổi các men cơ ……………………………………………. 46
Bảng 3.6. Đặc điểm tổn thương thận
………………………………………………….. 47
Bảng 3.7. Đặc điểm sinh thiết cơ, điện cơ trong chẩn đoán Viêm đa
cơ/ Viêm da cơ …………………………………………………………………. 47
Bảng 3.8. Đặc điểm tổn thương phổi trên phim Xquang và CT scan phổi …… 47
Bảng 3.9. Đặc điểm tổn thương tim trên siêu âm doppler tim ……………….. 48
Bảng 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân viêm đa cơ/viêm da cơ dương tính với xét
nghiệm kháng thể anti Jo1 …………………………………………………. 48
Bảng 3.11. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti
DsDNA với các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống
………………… 49
Bảng 3.12. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti Scl-
70 với các bệnh nhân xơ cứng bì ………………………………………… 49
Bảng 3.13. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti Jo1
với các bệnh nhân viêm đa cơ/viêm da cơ ……………………………. 50
Bảng 3.14. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti
RNP-70 với bệnh nhân mô liên kết hỗn hợp ………………………… 50
Bảng 3.15. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm ANA trong chẩn đoán
từng bệnh
…………………………………………………………………………. 51
Bảng 3.16. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti DsDNA
trong chẩn đoán từng bệnh
…………………………………………………. 51

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

viii
Bảng 3.17. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl-70
trong chẩn đoán từng bệnh
…………………………………………………. 52
Bảng 3.18. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti RNP- 70
trong chẩn đoán từng bệnh
…………………………………………………. 52
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti
DsDNA với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở
bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống
………………………………………… 53
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl-
70 với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh
nhân xơ cứng bì
………………………………………………………………… 54
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Jo1
với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm đa
cơ/viêm da cơ …………………………………………………………………… 54
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti
RNP-70 với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân
mô liên kết hỗn hợp
…………………………………………………………… 55

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

ix
DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1.
Các hình ảnh của tổn thương da trong bệnh viêm da cơ
……… 14
Hình 1.2:
Hình ảnh hội chứng Raynaud
…………………………………………… 17
Hình 2.1:
Một bộ kít gồm 96 giếng được sử dụng trong kỹ thuật
ELISA (ảnh minh họa) ……………………………………………………. 39
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm phân bố giới ……………………………………………………. 43
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ chẩn đoán của đối tượng nghiên cứu ………………………… 44

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tự miễn là nhóm bệnh lý viêm có cơ chế bệnh sinh liên quan đến
hệ thống tự miễn dịch trong cơ thể. Nhóm bệnh tự miễn hệ thống chiếm
khoảng 3-5% dân số [8], [39], [70]. Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới, tỷ lệ nữ/nam
là 9/1 [43], [49].
Bệnh tự miễn chia làm hai nhóm chính: Bệnh tự miễn đặc hiệu cơ
quan và bệnh tự miễn hệ thống. Tiêu biểu cho bệnh tự miễn đặc hiệu cơ
quan là bệnh viêm tuyến giáp, đáp ứng miễn dịch chống lại tự kháng
nguyên tuyến giáp dẫn đến phá hủy chọn lọc tuyến giáp. Ngược lại bệnh tự
miễn hệ thống đáp ứng miễn dịch chống lại cấu trúc nhân gây tổn thương
lan tỏa đa dạng. Sự lưu hành của các tự kháng thể trong bệnh tự miễn rất đa
dạng, phức tạp về cấu trúc, nguồn gốc, cơ chế sinh bệnh học. Các tự kháng
thể kháng lại các thành phần mô cơ quan bao gồm nhân tế bào, bào tương,
màng tế bào…Dẫn tới tổn thương phối hợp nhiều cơ quan trong cơ thể:
Tổn thương cơ xương khớp ảnh hưởng chức năng vận động, xơ hóa phổi,
viêm phổi kẽ, tăng áp lực động mạch phổi ảnh hưởng đến chức năng hô
hấp; Tổn thương thận gây suy thận, viêm cầu thận, xơ hóa mạch thận; Tổn
thương tim mạch như viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim; Tổn thương da
[8], [39], [48]…
Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, các tạng tổn
thương và huyết thanh học của nhóm bệnh này như: Sharp, Hoffman [33],
[61]…Và nhiều nghiên cứu khác nhưng chủ yếu từng mặt bệnh như: Lupus
ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, bệnh mô liên kết hỗn hợp…
Tại Việt Nam, năm 2012 tác giả Nguyễn Thị Mai Hương nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng và tổn thương phổi ở bệnh nhân mô liên kết hỗn hợp, tác

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

2
giả Trần Thị Minh Hoa nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của
bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Năm 2015, tác giả Nguyễn Thị Phương
Thủy nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số thay đổi miễn
dịch trong bệnh viêm đa cơ/viêm da cơ [3], [5], [10] …
Do đặc điểm bệnh tự miễn hệ thống gây tổn thương nhiều cơ quan nội
tạng trong cơ thể, nên trên lâm sàng bệnh nhân thường vào viện với nhiều lý
do khác nhau. Giai đoạn sớm triệu chứng của bệnh không đặc hiệu nên khó
chẩn đoán xác định bệnh. Khi bệnh có biểu hiện rõ trên lâm sàng thường ở
giai đoạn muộn, triệu chứng lâm sàng các bệnh nhân này thường chồng lấp
nhau: Tổn thương cơ xương khớp, da niêm mạc, tổn thương các tạng…Chẩn
đoán thường gặp của các bệnh này là: Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì,
viêm đa cơ/viêm da cơ, mô liên kết hỗn hợp. Đồng thời chúng tôi cũng nhận
thấy có rất ít nghiên cứu công bố so sánh về đặc điểm tổn thương lâm sàng,
xét nghiệm miễn dịch trên bệnh tự miễn hệ thống hay gặp nên chúng tôi muốn
có một nghiên cứu tổng hợp phân tích trên bốn bệnh này. Để có sự hiểu biết
sâu sắc hơn về các bệnh tự miễn hệ thống nhằm giúp cho việc chẩn đoán và
điều trị bệnh được tốt hơn, nên chúng tôi thực hiện đề tài: “Đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng và xét nghiệm miễn dịch trong một số bệnh hệ thống”
với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân: Lupus
ban đỏ, Xơ cứng bì, Viêm đa cơ/ Viêm da cơ, Bệnh mô liên kết hỗn hợp.
2. Phân tích mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm miễn dịch với một
số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán của bệnh Lupus ban đỏ,
Xơ cứng bì, Viêm đa cơ / Viêm da cơ, Bệnh mô liên kết hỗn hợp.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương bệnh tự miễn hệ thống
1.1.1. Khái niệm bệnh tự miễn hệ thống
Bệnh tự miễn hệ thống là tình trạng bệnh lý về đáp ứng miễn dịch trong
cơ thể. Có các bằng chứng tự miễn về mặt sinh học, biểu hiện sự xuất hiện
các tự kháng thể [8], [61].
Đặc điểm chung của bệnh tự miễn hệ thống
Đặc điểm mô bệnh học: Có các u hạt viêm thâm nhiễm các cơ quan bị
bệnh. Tùy theo từng trường hợp mà là các lympho-plasmocyte hay bạch cầu
đa nhân. Trong lòng u hạt là các hoại tử dạng tơ huyết. Đa số các trường hợp
có tổn thương viêm mao mạch [66].
Đặc điểm lâm sàng: Tổn thương đa nội tạng là biểu hiện của bệnh hệ
thống. Thường tổn thương các cơ quan sau: khớp, thanh mạc, thận da, cơ
[54], [70]…Thường có sốt và ảnh hưởng đến toàn trạng.
Đặc điểm sinh học: Biểu hiện bởi hai hội chứng:
– Hội chứng viêm: Tăng tốc độ máu lắng, tăng protein viêm, hội chứng
thiếu máu là hậu quả của quá trình viêm mạn tính.
– Hội chứng miễn dịch: Trong huyết thanh bệnh nhân xuất hiện các tự
kháng thể: kháng thể kháng nhân các loại, phức hợp miễn dịch lưu hành,
lượng bổ thể giảm [47].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
1.1.2.1. Rối loạn quá trình dung nạp miễn dịch
Hiện tượng dung nạp với kháng nguyên tự thân là tự nhiên còn với
kháng nguyên lạ thì không có hiện tượng này. Trong bệnh tự miễn hệ thống
miễn dịch của cơ thể đối xử với một số kháng nguyên của bản thân như là
kháng nguyên lạ nghĩa là không có sự dung nạp mà có phản ứng miễn dịch
dịch thể hoặc tế bào kết quả là hình thành các tự kháng thể [61], [74], [35].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

4
* Tế bào T và sự rối loạn dung nạp dòng lympho T
Khi cơ thể chưa trưởng thành (giai đoạn bào thai và sơ sinh) các tế bào
lympho T tại tuyến ức có sự chọn lọc:
 Chọn lọc tích cực hay chọn lọc chủ động: Giúp tế bào lympho T
nhận biết các phân tử MHC I và II (tức là những dấu ấn nói lên tế bào là của
bản thân).
 Chọn lọc không tích cực hay chọn lọc thụ động: Khi những tế bào
trình diện kháng nguyên (có MHC II) mang theo cả những peptid kháng
nguyên của bản thân. Những dòng này sẽ bị loại trừ (clonal deletion) không
hoạt động nên được gọi là clon cấm (forbidden clones). Sự chọn lọc này nhằm
loại bỏ những dòng tế bào có phản ứng với kháng nguyên tự thân. Quá trình
này xảy ra trong tuyến ức với dòng tế bào lympho T và tại tủy xương đối với
dòng lympho B. Nếu cơ thể không có phản ứng lại với kháng nguyên tự thân
thì đó là sự dung nạp miễn dịch.
Như vậy trong bệnh lý tự miễn một trong những cơ chế bệnh sinh gây
bệnh là do rối loạn quá trình chọn lọc và có sự tái hoạt động của một hay
nhiều clon cấm. Thực tế ở những người khỏe mạnh vẫn có một số lượng nhỏ
người mang các tự kháng thể với hiệu giá thấp như người già, bệnh nhân
nhiễm trùng kéo dài…Như vậy có nghĩa là quá trình loại bỏ các dòng cấm
này là không hoàn toàn. Thực tế chứng minh: còn tồn tại đến hơn một nửa
quần thể tế bào lymphoT trong cơ thể có thẩm quyền miễn dịch đáng lẽ là
những dòng cấm nhưng không có dung nạp hoàn toàn nên chống lại những
nhóm quyết định kháng nguyên của bản thân. Như vậy có lẽ chỉ những nhóm
quyết định kháng nguyên nào đã được xử lý chu đáo và trình diện cẩn thận
mới được loại trừ trong quá trình chọn lọc thụ động. Những kháng nguyên
của bản thân không được dung nạp được gọi là kháng nguyên kín đáo tự thân
(cryptic self) [30].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

5
Tế bào lympho T giữ vai trò trung tâm trong bệnh sinh bệnh tự miễn,
hoặc trực tiếp gây tổn thương như trong bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, hoặc
gián tiếp qua tác dụng kích thích dòng lympho B sinh tự kháng thể. Trong
bệnh lý tự miễn có sự mất cân bằng dưới nhóm Th1 (tế bào T tự phản ứng) và
Th2 (tế bào B tự phản ứng) [29], [71], [76].
* Tế bào B và rối loạn dung nạp dòng lympho B
Các tế bào lympho B bị loại trừ ở tủy xương theo cơ chế apoptosis khi
tế bào còn non chỉ có IgM bề mặt. Khi những phân tử này kết dính thành cầu
tự nhiên hay do sự có mặt của tự kháng nguyên thì chúng sẽ bị loại trừ. Nếu
không bị loại trừ thì những dòng tế bào này sẽ trở thành dòng tế bào B có khả
năng tự phản ứng (auto-reactive clones) và là nguồn gốc sinh các tự kháng thể
trong bệnh lý tự miễn. Rối loạn này cũng có thể gặp ở người lớn tuổi, bệnh
nhân nhiễm trùng kéo dài [26], [28].
1.1.2.2. Tình trạng vô cảm và các yếu tố đồng kích thích
Sự hoạt động của tế bào lympho không chỉ phụ thuộc vào yếu tố kích
thích của kháng nguyên mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác được gọi là
yếu tố đồng kích thích (costimulators). Khi thiếu những yếu tố này thì dù
kháng nguyên có tính mẫn cảm mạnh, dòng tế bào cũng không được hoạt hóa.
Đó là tình trạng vô cảm. Trong cơ thể bình thường có sự vô cảm của hệ miễn
dịch đối với các tự kháng thể. Do đó chúng không được trình diện với các tế
bào T, hoặc khi trình diện mà không có đủ các đồng yếu tố (cofactors) như
các phân tử kết dính thông tin giữa các tế bào ví dụ như CD3, CD4, CD8,
CD2, CD28, LFA-1, các cytokine. Như vậy khi ở trạng thái bình thường đối
với các tự kháng nguyên hệ thống miễn dịch thiếu hoặc không hoạt hóa các
yếu tố đồng kích thích tại các tế bào T phản ứng. Bệnh tự miễn xảy ra và có
sự đáp ứng miễn dịch hình thành các kháng thể tự miễn có thể các yếu tố
đồng kích thích xuất hiện trở lại hoặc được hoạt hóa [26], [34].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

6
1.1.2.3. Rối loạn quá trình chết tế bào
Chết tế bào là một quá trình thông qua 2 cơ chế chính là apoptosis (chết
theo chương trình) và hoại tử (necrosis). Chết tế bào cung cấp các tín hiệu và
các tự kháng nguyên nội bào. Bình thường trong cơ thể có quá trính làm sạch
các thành phần này bởi các tế bào thực bào (phagocytes) bằng quá trình thực
bào (phagocytosis). Rối loạn quá trình thực bào này gây ra tình trạng hình
thành các tự kháng nguyên không được dung nạp miễn dịch gây kích thích
sinh kháng thể thông qua các tế bào lympho T và lympho B tự hoạt hóa [20].
* Apoptosis
Apoptosis là quá trình chết tế bào theo chương trình nhằm loại bỏ
những tế bào già, tế bào không còn chức năng hay dư thừa trong cơ thể. Trong
trạng thái bình thường, hàng ngày cơ thể mất hàng triệu tế bào thông qua quá
trình apoptosis để tạo ra sự cân bằng các thể hệ tế bào trong cơ thể. Quá trình
apoptosis có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh
bao gồm: Các loại tia cực tím, stress oxy hóa, hạ oxy máu, cytokines như yếu tố
hoại tử u (TNF), các thuốc gây tổn thương nhân AND tế bào, lạm dụng thuốc
đặc biệt các thuốc kích thích như cocaine, heroine, rượu…hệ thống bổ thể tấn
công (phức hợp tấn công màng), NO và nhiều yếu tố khác.
Phân biệt tế bào chết theo chương trình với hoại tử thông qua đặc điểm
về hình thái bao gồm: Tế bào co lại, đứt gãy của các sợi chromatin, sự tan vỡ
của nhân tế bào…
Sự đứt gãy và vỡ vụn của tế bào chết theo chương trình tạo ra các
mảnh vỡ và như một tín hiệu cho các tế bào thực bào “hãy ăn tôi bây giờ và
các thứ khác nữa”. Khi đó các tín hiệu này sẽ hóa ứng động các tế bào thực
bào đến để dọn sạch các tế bào này và hoàn tất quá trình chết theo chương
trình của tế bào. Tuy nhiên một số tế bào vỡ tạo ra các tín hiệu nguy hiểm do
mang các enzyme như protease, nuclease và các yếu tố tiền viêm gây tổn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

7
thương các mô xung quanh và kích thích viêm tại chỗ sẽ được đưa qua con
đường hoại tử thứ phát. Sự làm sạch các tế bào chết theo chương trình là
một hình thức bảo vệ cao và nhằm hạn chế những phản ứng viêm không cần
thiết trong cơ thể [13], [58].
* Quá trình hoại tử (necrosis)
Về mặt hình thái quá trình hoại tử tế bào rất khác so với quá trình
apoptosis. Không giống giai đoạn đầu của quá trình apoptosis tế bào co nhỏ,
giai đoạn đầu của quá trình hoại tử tế bào sưng phồng hoặc tiêu hủy “oncosis”
(thiếu máu tế bào). Trong thực tế biểu hiện điển hình của quá trình hoại tử là
tình trạng tế bào bị phá hủy hoàn toàn màng tế bào chất sớm và nhanh chóng
dẫn đến phá hủy tế bào chất. Một điều đáng chú ý là trong giai đoạn đầu của
hoại tử nhân tế bào dường như không có nhiều thay đổi [31].
Theo quan niệm kinh điển, hoại tử tế bào không phải là một quá trình
được lập trình mà nó xảy ra đột ngột liên quan đến quá trình bệnh lý gây tổn
thương tế bào như: Thiếu máu, sốc nhiệt, nhiễm virus hoặc vi khuẩn hoặc do
tế bào tiếp xúc với chất độc hoặc hóa chất. Tuy nhiên ngày nay người ta cho
rằng quá trình hoại tử thường kết hợp với quá trình apoptosis có thể là độc lập
hoặc thứ phát sau quá trình apoptosis [76].
* Khiếm khuyết quá trình làm sạch tế bào chết theo chương trình và tự
miễn dịch
Vai trò của sự suy yếu khả năng thực bào của các tế bào thực bào trong
sự phát sinh các kháng thể tự miễn trong bệnh lý tự miễn đã thu hút được sự
chú ý đáng kể trong những năm gần đây. Trong điều kiện bình thường các thể
thực bào sẽ được nhận ra và bị thực bào bởi các tế bào thực bào. Các tế bào
thực bào chuyên nghiệp như đại thực bào, tế bào tua (Dendritic Cells) thực
bào các tế bào chết theo chương trình một cách nhanh chóng còn ngược lại
những tế bào không chuyên nghiêp xuất hiện để bắt các tế bào chết khi chúng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

8
chuyển sang giai đoạn sau của quá trình chết theo chương trình. Quá trình làm
sạch này được khởi động bởi tín hiệu “ăn tôi” được trình diện trên bề mặt tế
bào chết bởi phosphatidylserine, các thụ thể nhận diện các tế bào chết theo
chương trình trên bề mặt các tế bào thực bào (phosphatidylserine receptor, β2-
glycoprotein1 receptor, vitronectin receptor, complement receptors, and
tyrosine kinase Mer receptor), các protein huyết thanh như các thành phần của
bổ thể, protein C phản ứng…Có sự đồng thuận rộng rãi rằng quá trình thực
bào để làm sạch các tế bào apoptosis đã kiểm soát phản ứng viêm không đáng
có trong cơ thể do làm hạn chế sự giải phóng các tín hiệu nguy hiểm đó là các
yếu tố tiền viêm, protease, nuclease, TNF …
Quá trình làm sạch hiệu quả có vai trò then chốt trong việc hạn chế
phản ứng tự miễn dịch với các tự kháng nguyên nội bào. Kết quả của quá
trình làm sạch này tạo ra sự trình diện các kháng nguyên nội sinh trong môi
trường không viêm và vì vậy các kháng nguyên này được dung nạp miễn dịch
mặc dù có hay không có sự thay đổi cấu trúc hay tính kháng nguyên. Tuy
nhiên trong một số trường hợp nhất định các tự kháng nguyên này cũng có thể
được trình diện trong môi trường tiền viêm và nguy cơ dẫn đến đáp ứng miễn
dịch. Các trường hợp này thường gặp khi có sự gia tăng của tình trạng hoại tử
thứ phát dẫn đến làm hạn chế hiệu quả làm sạch các tế bào chết theo chương
trình của các tế bào thực bào, làm tăng tốc độ apoptosis, chết tế bào do
nguyên nhân nhiễm trùng (cả apoptosis và necrosis) hoặc có sự hiện diện của
các phân tử tiền viêm trong môi trường mà có quá trình chết theo chương
trình của tế bào và quá trình làm sạch của các tế bào thực bào.
Các tế bào chết theo chương trình không được loại bỏ một cách có hiệu
quả bằng quá trình làm sạch sẽ bị mất hoàn toàn màng tế bào chất và bị hoại
tử thứ cấp (hay còn gọi là giai đoạn sau của apoptosis, hoại tử sau apoptosis
hoặc ly giải tế bào sau apoptosis).

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

9
Sự chồng chất của các tế bào trong hoại tử thứ cấp sẽ tạo thuận cho quá
trình giải phóng các tín hiệu tiền viêm làm kích thích tế bào tua trưởng thành
và trình diện các tự kháng thể nội bào do các tế bào chết tạo ra mà các tự
kháng nguyên này đã bị thay đổi cấu trúc. Sự trình diện này của tế bào tua với
các tế bào T tự phản ứng rồi thông qua tế bào lympho B tự phả ứng hình
thành các tế bào sản xuất kháng thể kháng lại kháng nguyên tự thân chính là
các tự kháng thể [55], [70], [76].
1.1.2.4. Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể
* Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể [21], [27], [34] Quá trình apoptosis là nhân tố hạn chế sự sao chép của tự kháng
nguyên được nhận diện bởi thụ thể tế bào T. Lympho T help (CD4+) thường
nhận ra peptide 12-16 acid amin trong phạm vi HLA lớp II. Mất điều hòa các
tế bào lympho T helper (CD4+) và lympho T ức chế (lymphocyte T
supressor), trong một số trường hợp các vị trí gắn kháng nguyên trên kháng
thể nhỏ được nhận diện có thể kích thích miễn dịch hơn phân tử ban đầu. Khi
phản ứng miễn dịch với một thành phần của phức hợp miễn dịch đã xảy ra,
các protein khác hay phức hợp tại vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể có
thể trở thành kháng nguyên giống kháng nguyên cơ thể.
Một số cơ chế gây tổn thương cơ quan qua trung gian tự kháng thể
được xác định hoặc mặc nhiên được thừa nhận bao gồm: gắn lên bề mặt tế
bào và phá hủy tế bào; gắn lên các thụ thể trên bề mặt tế bào và làm thay đổi
hoạt tính sinh học của tế bào mà không gây ly giải tế bào; hình thành phức
hợp miễn dịch và lắng đọng tại mô; dịch chuyển các kháng thể nội bào lên bề
mặt tế bào; thâm nhập vào tế bào sống; gắn với các phân tử ngoại bào [32], [68].
– Gắn lên bề mặt tế bào và ly giải tế bào (cytotoxicity: cơ chế gây độc)
+ Gây độc tế bào qua trung gian bổ thể

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

10
+ Gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể
+ Thực bào thông qua hệ thống tế bào thực bào đơn nhân
– Gắn lên các thụ thể bề mặt tế bào không gây ly giải tế bào
+ Điều biến các thụ thể bề mặt tế bào bởi tự kháng thể
+ Phong tỏa các thụ thể bề mặt tế bào bởi tự kháng thể
+ Kích thích các thụ thể bề mặt tế bào bởi tự kháng thể.
– Gây tổn thương mô, tế bào qua trung gian phức hợp miễn dịch.
– Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt tế bào
+ Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt do sự tổn thương
hoặc hoạt hóa tế bào.
+ Phản ứng chéo giữa kháng nguyên nội bào và kháng nguyên bề mặt
tế bào.
– Sự xâm nhập của tự kháng thể vào trong tế bào sống
– Gắn với các cấu trúc ngoại bào.
Thông qua các cơ chế trên mà các tự kháng thể gây tổn thương các tế
bào, các mô, các cơ quan trong bệnh lý tự miễn và gây biểu hiện lâm sàng.
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán các bệnh tự miễn hệ thống
* Lupus ban đỏ hệ thống
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh điển hình nhất trong bệnh tự
miễn hệ thống, trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng
các tự kháng thể bệnh lý và các phức hợp miễn dịch. Bệnh thường gặp ở nữ
trẻ tuổi, tỷ lệ nữ/nam là 9/1 [23].
Chẩn đoán xác định bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống của hội thấp khớp
học Mỹ (ACR) 1997 gồm 11 yếu tố được sử dụng rộng rãi. Tiêu chuẩn này
đạt độ nhạy 96% và độ đặc hiệu 96% [8], [52].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

11
1. Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt
2. Ban đỏ dạng đĩa ở mặt hoặc ở thân
3. Nhạy cảm với ánh nắng
4. Loét miệng hoặc mũi họng
5. Viêm nhiều khớp không có hình bào mòn trên Xquang
6. Viêm thanh mạc: Màng phổi, màng tim
7. Tổn thương thận: Protein niệu>500mg/24h, hoặc tế bào niệu
8. Tổn thương thần kinh-tâm thần đã loại trừ nguyên nhân khác
9. Rối loạn về máu:
Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới
hoặc giảm tổng số bạch cầu < 4.000/mm3 hoặc giảm lympho bào < 1.500/mm3 hoặc giảm tiểu cầu < 100.000/mm3 10. Rối loạn miễn dịch Kháng thể anti Ds-DNA hoặc kháng Sm hoặc tìm thấy kháng thể kháng Antiphospholipid dương tính. Hoặc test huyết thanh dương tính giả với giang mai kéo dài trên 6 tháng 11. Kháng thể kháng nhân: Dương tính Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4/11 tiêu chuẩn trên. Hiện nay áp dụng tiêu chuẩn của ACR 1997. * Viêm đa cơ và Viêm da cơ Viêm đa cơ (Polymyositis) và Viêm da cơ (Dermatomyositis) là các bệnh viêm cơ kèm theo tổn thương da hoặc không. Bệnh có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào, song lứa tuổi hay gặp nhất: Ở người lớn khoảng 50 tuổi và trẻ nhỏ 5-10 tuổi. Nữ mắc bệnh nhiều gấp đôi nam, bệnh gặp ở người già thường kèm theo ung thư [34]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 12 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ của Bohan và Peter năm 1975, gồm có 5 yếu tố [6]. 1. Yếu cơ vùng gốc chi đối xứng 2 bên. 2. Sinh thiết cơ có bằng chứng của viêm cơ. 3. Men cơ trong huyết thanh tăng. 4. Điện cơ có dấu hiệu của viêm cơ. 5. Tổn thương da điển hình của viêm da cơ (sần Gottron, ban màu đỏ hoặc tím ở vùng mi mắt, ban đỏ ở ngực và cổ hình chữ V, ban đỏ và giãn mạch ở quanh móng, bàn tay thợ cơ khí). Chẩn đoán xác định  Viêm đa cơ + Chắc chắn: Khi có tất cả 4 yếu tố đầu tiên. + Phần lớn: Khi có 3 trong 4 yếu tố đầu tiên. + Có thể: Khi có 2 trong 4 yếu tố đầu tiên.  Viêm da cơ + Chắc chắn: Khi có yếu tố 5 kết hợp với 3 trong 4 yếu tố đầu tiên. + Phần lớn: Khi có yếu tố 5 kết hợp với 2 trong 4 yếu tố đầu tiên. + Có thể: Khi có yếu tố 5 kết hợp với 1 trong 4 yếu tố đầu tiên. Tiêu chuẩn của Tanimoto và cộng sự 1995:Tiêu chuẩn này có độ nhậy 98,9%, độ đặc hiệu 95,2% [6], [67]. Gồm tám triệu chứng được trình bày dưới đây. Chẩn đoán xác định viêm đa cơ khi có ít nhất bốn trong tám triệu chứng.  Chẩn đoán xác định viêm đa cơ 1. Yếu cơ vùng gốc chi: Chi dưới hoặc thân. 2. Tăng CK (creatinin kinase) huyết thanh hoặc Aldolase 3. Đau cơ gây nên hoặc đau tự phát. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 13 4. Điện cơ có biến đổi nguồn gốc cơ: Thời gian ngắn, đơn vị vận động nhiều pha với các rung giật tự phát. 5. Kháng thể anti Jo1 dương tính. 6. Viêm khớp không phá hủy khớp hoặc đau khớp. 7. Các triệu chứng hệ thống: Sốt trên 37 độ, tăng CRP hoặc tăng tốc độ máu lắng trên 20 mm/h bằng phương pháp Westegren. 8. Các bằng chứng của viêm cơ: Thâm nhiễm cơ vân kèm theo thoái hóa hoại tử sợi cơ.  Chẩn đoán xác định viêm da cơ Triệu chứng về da 1. Ban tím sẫm quanh hốc mắt (Heliotrope rash): Hồng ban xuất hiện trên mí mắt. 2. Sẩn Gottron: Ban xuất huyết sừng hóa, ban teo hoặc mảng đỏ hoặc tím ở quanh mặt duỗi của ngón tay. 3. Hồng ban ở mặt duỗi ở các khớp ngoại vi lớn (khớp gối, khuỷu). Triệu chứng về cơ 1. Yếu cơ vùng gốc chi: Chi dưới hoặc cánh tay. 2. Tăng men CK (Creatinin kinase) huyết thanh hoặc adolase. 3. Đau cơ gây nên hoặc đau cơ tự phát. 4. Điện cơ có biến đổi nguồn gốc cơ: Thời gian ngắn, đơn vị vận động nhiều pha với các rung giật cơ tự phát. 5. Kháng thể anti jo1 (histadyl tRNA synthetase). 6. Viêm khớp không phá hủy khớp hoặc đau khớp. 7. Các triệu chứng hệ thống: Sốt trên 37 độ, tăng CRP hoặc tăng tốc độ máu lắng trên 20 mm/h bằng phương pháp Westegren. 8. Các bằng chứng của viêm cơ: Thâm nhiễm cơ vân kèm theo thoái hóa hoại tử sợi cơ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 14 Chẩn đoán xác định viêm da cơ: Có ít nhất một trong ba triệu chứng về da và bốn trong tám triệu chứng về cơ. Hiện nay chẩn đoán xác định viêm đa cơ và viêm da cơ sử dụng theo tiêu chuẩn Tanimoto và cộng sự 1995. Sẩn Gottron ở mặt duỗi của các khớp bàn ngón gần Sẩn Gottron ở mặt duỗi của khớp khuỷu tay Hình 1.1. Các hình ảnh của tổn thương da trong bệnh viêm da cơ [45] * Bệnh xơ cứng bì toàn thể (Systemic sclerosis - SSc) Xơ cứng bì hệ thống là một bệnh tự miễn hệ thống, đặc trưng về lâm sàng bởi tình trạng dầy và cứng da do sự tích luỹ colagen. Bệnh thường gặp ở nữ (75%-80%), khoảng 30-50 tuổi, tần xuất mắc bệnh khoảng 10-20 trường hợp mới mắc trên một triệu dân hàng năm [19], [32], [40]. Chẩn đoán xác định xơ cứng bì toàn thể Tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR- 1980 gồm một tiêu chuẩn chính và ba tiêu chuẩn phụ như sau: - Tiêu chuẩn chính: Xơ da vùng gần, da dày ở mặt, ngực, lưng, gốc chi… - Tiêu chuẩn phụ: 1. Xơ da đầu chi 2. Sẹo ở ngón tay hoặc vết loét ở đầu ngón tay. 3. Xơ hai đáy phổi nhìn thấy trên phim Xquang tim phổi.