10524_Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng Bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

BÙI VĂN ĐỘ

NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA
TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÁI NGUYÊN – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

BÙI VĂN ĐỘ

NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA
TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: NHI KHOA
Mã số: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TIẾN SĨ. NGUYỄN BÍCH HOÀNG

THÁI NGUYÊN – 2020

i
LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Bùi Văn Độ, bác sĩ nội trú khóa 11 Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
`
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của thầy TS. Nguyễn Bích Hoàng.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác định và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về cam kết này.
Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020
NGƯỜI CAM ĐOAN

Bùi Văn Độ

ii
LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này,
tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, các
bạn đồng nghiệp và gia đình.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ. Nguyễn Bích Hoàng,
người thầy tâm huyết đã tận tình hướng dẫn, khích lệ, dành nhiều thời gian
trao đổi và định hướng cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên và các
khoa, phòng trung tâm. Đặc biệt là Trung tâm Nhi khoa, khoa Sản phụ khoa,
các khoa xét nghiệm là nơi đã tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và thu
thập số liệu.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, phòng
Đào tạo, Bộ môn Nhi đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập,
nghiên cứu.

Tôi xin cảm ơn các bác sĩ và điều dưỡng khoa Sơ sinh – Cấp cứu nhi đã
tạo điều kiện, hỗ trợ tôi hết mình trong quá trình nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn ban lãnh đạo cùng tập thể đồng nghiệp của tôi tại Bệnh
viện đa khoa Kinh Bắc, là nơi đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ, khích lệ tôi trong
suốt quá trình tôi học tập và làm nghiên cứu.

Tôi xin cảm ơn và ghi nhớ gia đình các bệnh nhi đã tình nguyện tham
gia và hợp tác cùng tôi trong quá trình nghiên cứu.

Cuối cùng, tôi xin được trân trọng biết ơn gia đình, không ngừng động
viên và là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu.
Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020

Bùi Văn Độ

iii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AAP
: America Academy of Pediatrics

(Hội Nhi khoa Hoa Kỳ)
ABE
: Acute bilirubin encephalopathy
(Bệnh não cấp do bilirubin)
B/A
: Bilirubin toàn phần/Albumin
BIND
: Bilirubin induced neurologic dysfunction
(Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin)
BN

: Bệnh nhân
BMI
: Body mass index
(Chỉ số khối cơ thể)
ĐT

: Điều trị
G6PD

: Glucose-6-phosphate dehydrogenase
Hb

: Hemoglobin
HEM : Metalloprotoporphyrin
LED : Light Emitting Diode
NADP
: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
TP

: Toàn phần
TT

: Trực tiếp
WBC
: White blood cell
(Bạch cầu)

iv
MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… i
LỜI CẢM ƠN …………………………………………………………………………………….. ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ………………………………………………….. iii
MỤC LỤC
…………………………………………………………………………………………. iv
DANH MỤC BẢNG
…………………………………………………………………………… vi
DANH MỤC HÌNH
………………………………………………………………………….. viii
DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ …………………………………………………………. ix
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TÔNG QUAN
……………………………………………………………………… 3
1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp ………. 3
1.2. Điều trị theo các mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp
………………….. 11
1.3. Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
……. 24
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN NGHIÊN CỨU … 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………. 29
2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu …………………………………………………… 29
2.3. Phương pháp nghiên cứu
……………………………………………………………….. 29
2.4. Nội dung nghiên cứu …………………………………………………………………….. 30
2.5. Xử lý và phân tích số liệu ……………………………………………………………… 38
2.6. Đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………………………… 39
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………….. 41
3.2. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
….. 41
3.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố
liên quan ……………………………………………………………………………………………. 49
Chương 4: BÀN LUẬN ………………………………………………………………………. 56
4.1. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
….. 56

v
4.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố
liên quan ……………………………………………………………………………………………. 68
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………. 78
KHUYẾN NGHỊ
……………………………………………………………………………….. 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vi
DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO
……………………………………….. 6
Bảng 1.2: Phân loại Kramer và mức bilirubin quy ước ……………………………. 12
Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn và thay máu ở trẻ đẻ non …………………………… 18
Bảng 2.1: Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước…………. 31
Bảng 2.2: Đánh giá tổn thương chức năng thần kinh do bilrubin gián tiếp
theo Johnson và cộng sự năm 1999 ………………………………………… 32
Bảng 2.3: Đánh giá suy hô hấp theo chỉ số Silverman …………………………….. 32
Bảng 3.1: Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu …………………. 41
Bảng 3.2: Tiền sử của mẹ và con ………………………………………………………….. 42
Bảng 3.3: Phân bố một số yếu tố thuận lợi gây vàng da theo thời điểm
xuất hiện vàng da …………………………………………………………………. 43
Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ bilirubin và tình trạng đào thải phân su .. 44
Bảng 3.5: Phân bố thời điểm xuất hiện vàng da theo nguyên nhân vàng da .. 45
Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp
…. 46
Bảng 3.7: Liên quan giữa tình trạng thiếu máu và thời điểm vàng da
………… 46
Bảng 3.8: Phân bố nguyên nhân theo mức độ nặng của bệnh vàng da
……….. 47
Bảng 3.9: Nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A theo mức độ bệnh
não cấp ……………………………………………………………………………….. 48
Bảng 3.10: Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh ……… 48
Bảng 3.11: Kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin
gián tiếp
………………………………………………………………………………. 49
Bảng 3.12: Phân bố phương pháp điều trị theo nguyên nhân vàng da ……….. 50
Bảng 3.13: Phân bố kết quả điều trị theo nguyên nhân vàng da
………………… 50
Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị
………………….. 51
Bảng 3.15: Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da ………. 51

vii
Bảng 3.16: Liên quan giữa thời gian điều trị và nguyên nhân vàng da ………. 51
Bảng 3.17: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trước điều trị với phương
pháp điều trị ………………………………………………………………………… 52
Bảng 3.18: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và kết quả điều trị . 52
Bảng 3.19: Mối liên quan giữa một số yếu tố với thời gian điều trị vàng da . 53
Bảng 3.20: Nồng đồ bilirubin và hemoglobin của nhóm trẻ trước và thay
máu 24 giờ…………………………………………………………………………… 54
Bảng 3.21: Liên quan giữa độ giảm bilirubin với việc truyền albumin và
truyền glucose 10% với độ giảm bilirubin
……………………………….. 54
Bảng 3.22: Liên quan giữa thời gian điều trị với mức độ nặng của bệnh
……. 55

viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (2004) …………….. 14
Hình 1.2: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị thay máu của AAP (2004)
……………… 17

ix
DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố trẻ theo thời điểm xuất hiện vàng da
………………………. 41
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện
……………………… 44
Biểu đồ 3.3: Phân bố nguyên nhân gây vàng da ……………………………………… 45
Biểu đồ 3.4: Phân bố tỷ lệ mức độ bệnh não cấp do bilirubin
…………………… 47
Sơ đồ 2.1: Tóm tắt quá trình nghiên cứu ……………………………………………….. 40

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vàng da tăng bilirubin gián tiếp là một hiện tượng thường gặp ở trẻ sơ
sinh do đặc điểm về chuyển hóa bilirubin của trẻ trong những ngày đầu sau
sinh. Nghiên cứu của Hanneke Brits (2018) tại Châu Phi cho thấy 55,2% trẻ
sơ sinh đủ tháng khỏe mạnh bị vàng da sơ sinh [46]. Tác giả Helal và cộng sự
năm 2019 nghiên cứu 647 trẻ sơ sinh nhập viện vì vàng da ở Cairo (Ai Cập)
cho kết quả 12% trẻ có biểu hiện rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin
[53]. Trẻ sơ sinh có nồng độ bilirubin gián tiếp trong máu tăng cao quá mức
có thể gây tổn thương hệ thần kinh trung ương dẫn đến tử vong trong giai
đoạn cấp hoặc để lại di chứng nặng nề như bại não về sau, ảnh hưởng đến sự
phát triển thể chất, tâm thần và vận động của trẻ, là một gánh nặng cho gia
đình và xã hội. Vàng da tăng bilirubin giáp tiếp ở trẻ sơ sinh là biểu hiện
thường gặp trong tuần đầu sau sinh, điều trị chủ yếu là chiếu đèn. Tuy nhiên
cần theo dõi chặt chẽ trong những ngày đầu sau sinh và can thiệp điều trị kịp
thời để phòng tránh những tổn thương não gây hậu quả nghiêm trọng do
bilirubin gián tiếp.
Tác giả Nguyễn Bích Hoàng (2015) nghiên cứu 118 trẻ sơ sinh vàng da
tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy có 53,5% trẻ có biểu hiện bệnh não
cấp do bilirubin ở mức độ nặng, trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ
ABO chiếm 29,6% và sau thay máu có 37,2% trẻ mang di chứng thần kinh
suốt đời [6]. Nghiên cứu của Đào Minh Tuyết (2009) cho kết quả tỷ lệ vàng
da ở trẻ nam cao hơn (57,3%) so với trẻ nữ (42,7%) [13]. Nghiên cứu của
Nguyễn Thị Mai năm 2013 cho thấy trẻ càng sinh non, càng nhẹ cân thì tỷ lệ
vàng da sau sinh và di chứng sau ra viện càng cao, tỷ lệ trẻ vàng da do bất
đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO ở các nhóm tuổi đẻ non khác nhau có sự
khác nhau từ 12,9 – 41,4%, tỷ lệ trẻ thay máu là 0,7% [11].
2

Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên hàng năm có
khoảng một ngàn trẻ sơ sinh nhập viện điều trị, luôn có một số lượng không
nhỏ trẻ sơ sinh vàng da cần phải can thiệp ngay khi nhập viện và đặc biệt vẫn
còn trẻ phải thay máu và tử vong vì bệnh não cấp do bilirubin. Bên cạnh đó
chương trình sàng lọc ở trẻ sơ sinh ngay sau sinh ngày càng hiệu quả, góp
phần phát hiện sớm nhiều bệnh lý, trong đó có một số nguyên nhân gây
vàng da sơ sinh, qua đó có thể can thiệp kịp thời, tránh vàng da nặng phải
thay máu. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nguyên nhân và kết
quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện
Trung ương Thái Nguyên” với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ
sinh điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên năm 2019 – 2020.
2. Đánh giá kết quả điều trị trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp trên.

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp
1.1.1. Một số phân loại về sơ sinh
 Phân loại theo tuổi thai [4]

– Trẻ đẻ non là trẻ sơ sinh đẻ ra sống có tuổi thai dưới 37 tuần. Dựa vào
tuổi thai người ta chia làm 3 nhóm trẻ đẻ non:

+ Trẻ cực kỳ non <28 tuần + Trẻ rất non từ 28-32 tuần + Trẻ non sát giới hạn từ 33-37 tuần - Trẻ đủ tháng là các trẻ có tuổi thai từ 37 đến dưới 42 tuần. - Trẻ già tháng là trẻ có tuổi thai từ 42 tuần trở lên.  Phân loại theo giai đoạn phát triển [47] - Trước sinh, việc xác định tuổi thai dựa vào kỳ kinh cuối, siêu âm tiền sản trong 3 tháng đầu, chiều cao tử cung và các chỉ số nhân trắc thai nhi trên siêu âm. Việc siêu âm đánh giá tuổi thai chính xác hơn so với việc xác định ngày kinh. - Sau khi sinh: + Thời kỳ chu sinh: Từ 20 tuần thai hay trước 20 tuần thai nhưng sinh ra sống đến 7 ngày sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh sớm: 7 ngày đầu sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh muộn: Từ ngày thứ 8 - 28 ngày sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh: 28 ngày đầu sau sinh. Tuổi chỉnh lại ở trẻ sơ sinh non: Là tuổi tính từ ngày được sinh ra trừ đi thời gian trẻ ra đời sớm. Tuổi trẻ đủ tháng tính trung bình là 40 tuần. 4 1.1.2. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.2.1.1. Tan máu nguyên phát Là những bệnh bẩm sinh, nguyên nhân do rối loạn cấu tạo hồng cầu biểu hiện rõ rệt trong giai đoạn sơ sinh. - Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu: Bệnh Minkowski Chaufard, di truyền trội, gen nằm trên nhiễm sắc thể thường. Biểu hiện vàng da nặng, sớm, thiếu máu, lách to, tiền sử gia đình. Hồng cầu nhỏ, hình cầu, sức bền hồng cầu giảm, có thể cô đặc máu (Hct > 60%).
– Bệnh hồng cầu nhân đặc: Là bệnh đa hồng cầu bẩm sinh.
– Thiếu hụt enzym hồng cầu: Thiếu men G6PD.
Thiếu men Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) là bệnh thiếu
men thường gặp nhất trên thế giới, chúng gây ra những hình ảnh lâm sàng
như vàng da sơ sinh, tan huyết cấp và tan huyết mãn hay cũng có thể không
gây triệu chứng gì. Đây là bệnh di truyền liên quan đến NST X thường xảy ra
ở những người chủng tộc như châu Phi, châu Á, vùng Địa Trung Hải hay
Trung Đông. Có khoảng 400 triệu người trên thế giới mắc bệnh. Thể đồng
hợp tử và dị hợp tử đều có thể có triệu chứng bệnh, mặc dù thể bệnh điển hình
thì những người thể đồng hợp tử nặng hơn nhiều. Sự chuyển đổi nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate thành dạng rút gọn trong hồng cầu là test cơ
bản để chẩn đoán bệnh thiếu men G6PD bằng cách phân tích huỳnh quang
(fluorescent spot test) phết máu từ gót chân. Những đột biến gen khác nhau sẽ
gây ra những mức độ thiếu enzyme khác nhau và sẽ tạo ra những bệnh cảnh
lâm sàng tương ứng với mức độ thiếu gen tương ứng. Bởi tan huyết cấp là do
tình trạng oxy hóa gây ra từ nhiễm trùng, thuốc gây oxy hóa…, nên việc điều
trị là hướng đến tránh tình trạng này cũng như những yếu tố gây oxy hóa. Tan
huyết cấp là bệnh tự giới hạn, nhưng trong một số hiếm trường hợp nó có thể
trở nặng và cần phải truyền máu. Vàng da sơ sinh có thể cần phải điều trị với
5

chiếu đèn hay thay máu để ngăn ngừa vàng da nhân. Những biến thể có thể
gây ra tán huyết mạn tính nhưng ít gặp vì nó liên quan đến sự đột biến gen rải
rác hơn tình trạng đột biến gen di truyền như thông thường. Thiếu men G6PD
làm tăng vỡ hồng cầu khi tiếp xúc với tình trạng oxy hóa. Trẻ có thể biểu hiện
lâm sàng: Thiếu máu tan huyết cấp, mạn, vàng da sơ sinh và không biểu hiện
lâm sàng gì, bệnh hiếm khi dẫn đến chết người.
Thiếu men G6PD là một trong những bệnh thiếu máu tan máu bẩm
sinh, có mối quan hệ đáng kể giữa các mức độ bilirubin khác nhau với TSH,
mức T4 và G6PD (p<0,05) [30]. Do đó, chẩn đoán nên được xem xét ở những trẻ có tiền sử gia đình về vàng da, thiếu máu, gan lách to và sỏi mật, đặc biệt là những trẻ vùng châu Á, châu Phi, vùng Địa Trung Hải và trẻ có cơn tan máu cấp gây ra bởi nhiễm trùng, dùng thuốc gây oxy hóa, hay ăn những thực phẩm có chứa đậu tằm. Mặc dù hiếm nhưng thiếu men G6PD cũng có thể gây ra thiếu máu tan máu mãn không có hồng cầu hình cầu [11]. 1.1.2.2. Tan máu thứ phát - Khối máu tụ: Sự cô lập máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng bilirubin và như vậy gây quá tải con đường thoái hóa bilirubin. Thường gặp trong các trường hợp u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dưới da nhiều. - Trẻ sinh non, sinh ngạt do thiếu oxy, thành mạch và hồng cầu dễ vỡ, giảm tổng hợp enzym glucuronyl transferase tại gan. - Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết: Vàng da tăng cả bilirubin gián tiếp và trực tiếp. - Dùng vitamin K kết hợp, liều cao kéo dài gây vàng da tăng bilirubin gián tiếp, nhất là ở trẻ sinh non. Dùng một số thuốc như naphtalein, thiazid gây vàng da trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sinh non. 6 - Bất đồng nhóm máu mẹ - con: Là hiện tượng tan máu do miễn dịch đồng loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng bilirubin tự do trầm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng trẻ.  Bất đồng nhóm máu ABO - Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A hay B và mẹ có nhóm máu O. Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con. Quá trình tan máu bắt đầu từ trong tử cung và là kết thúc của quá trình vận chuyển chủ động đồng kháng thể của mẹ qua nhau thai. Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể chiếm ưu thế là 7S - IgG và có khả năng đi qua hàng rào rau thai. Vì kích thước lớn nên đồng kháng thể 19S - IgM gặp ở bà mẹ cón nhóm máu A hay B và không thể qua được hàng rào rau thai [12]. Bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO có triệu chứng chỉ 1% trong số trẻ sơ sinh nhưng chiếm đến 2/3 trường hợp thiếu máu tan máu ở trẻ. - Lâm sàng: Có thể biểu hiện từ con thứ nhất, da vàng sáng, từ ngày thứ 2 sau sinh, vàng da tăng nhanh từ đầu xuống thân và các chi, thiếu máu không rõ rệt, nếu thiếu máu nhiều vàng da tăng nhanh không được điều trị kịp thời sẽ có nguy cơ vàng da nhân não (tăng trương lực cơ, xoắn vặn, bỏ bú…). Xét nghiệm: Thường có thiếu máu, bilirubin tăng nhanh, hiệu giá kháng thể kháng hồng cầu con trong huyết thanh tăng cao có thể tới 1/64 hoặc hơn (bình thường là 1/64) là có giá trị khẳng định chẩn đoán. Bảng 1.1. Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO [11] Nhóm máu mẹ Nhóm máu con O A, B, AB A B, AB B A, AB 7  Bất đồng nhóm máu hệ Rh Hệ nhóm máu Rh được tìm ra năm 1940 với Lanstainer ở hồng cầu khỉ Rhesus. Hệ Rh có 6 gen chính quy định hệ nhóm máu tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể, 3 gen C, D, E là 3 gen trội và 3 gen c, d, e là các gen lặn. Tuy nhiên chỉ có một gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu Rh là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu. Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố Rh) thì nhóm máu là Rh+, nếu không có yếu tố D thì nhóm máu là Rh-. Kháng thể kháng Rh là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rh- chỉ sản xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rh+. Do vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp hệ nhóm máu ABO thì tan máu sẽ xảy ra ngay lập tức con nếu bất thương hợp hệ Rh thì phản ứng này chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch. Phải đến lần tiếp xúc thứ 2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến hiện tượng tan máu. Trong quá trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh+ có kháng nguyên D qua hàng rào rau thai vào tuần hoàn của mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn của con gây tan máu, mức độ sản xuất kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai chết lưu hoặc sinh non. Tỷ lệ vàng da tan máu chủ yếu do bất đồng nhóm máu hệ ABO (11,3%) và bất đồng yếu tố Rh là (5,4%) [34]. - Một số nguyên nhân khác [11]: + Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường. Bệnh không đáp ứng với điều trị phenobarbital và tiên lượng xấu. 8 + Hội chứng Crigler Najjar type II: Thiếu vừa phải men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase, đáp ứng với điều trị phenobarbital. + Hội chứng Gilbert là dạng thiếu men UDP - glucuronyl tranfrase. Đáp ứng với điều trị phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu. + Hội chứng Lucey Driscoll: Một hormon thai nghén không rõ của mẹ tìm thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin. Bệnh thường tự khỏi, nếu nặng cần phải thay máu tránh vàng da nhân não. - Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột. Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30mg/dl, đạt đỉnh lúc trẻ 10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần. Việc cho con bú mẹ muộn sau sinh cũng như bú mẹ với tân suất không đều đặn tạo điều kiện thuận lợi cho việc tăng bilirubin trong máu con [24]. Kết quả nghiên cứu của Hemachandra năm 2016 cho thấy việc cho con nằm lên bụng mẹ theo phương pháp da kề da sẽ giúp cho mẹ tiết được nhiều sữa cũng như giảm nguy cơ mất sữa sau sinh, do vậy tạo điều kiện thuận lợi cho việc giảm nguy cơ vàng da cho trẻ sau sinh do không được bú mẹ thường xuyên [21]. - Sinh non, sinh thấp cân: Do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng da nhân não. - Do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym liên hợp bilirubin của gan. - Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng tuyến giáp bẩm sinh và mẹ bị đái tháo đường. - Vàng da do chậm đào thải phân su sau sinh (quá 24h sau sinh nhưng trẻ chưa ỉa phân su). - Vàng da không rõ nguyên nhân. 9 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh sự hình thành bilirubin  Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm dị hóa cuối cùng của huyết sắc tố, tăng bilirubin máu là một trong những vấn đề phổ biến nhất gặp phải ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Dưới xúc tác của enzym, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ hem) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng). Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể, carbon monoxide được đào thải qua phổi. Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng hem, của Fe-protoporphyrin IX, nên có công thức là biliverdin IXα. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành bilirubin IXα, có công thức hóa học đầy đủ là 4Z, 15Z bilirubin IXα. Sự tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến một enzym là Hem oxygenase là một quá trình phổ biến. Quá trình dị hóa hem mang lại biliverdin, carbon monoxide và sắt Fe2+, biliverdin dưới tác dụng của enzym biliverdin reductase tạo bilirubin. Sắt được liên kết với ferritin để tái sử dụng, carbon monoxide dễ dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin lên phổi. Bilirubin chỉ được chuyển hóa thông qua quá trình glucuronid hóa bởi UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A1 [40]. Như vậy quá trình dị hóa hem đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ bị ảnh hưởng. Vàng da là do sự gia tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh, phần lớn là kết quả của sự phân hủy các tế bào hồng cầu [29].  Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh Sau khi sinh, xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn. Gần 75% bilirubin được tạo ra từ hemoglobin, khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác. 10 Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi ở người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn. Sự giáng hoá bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin.Trẻ sơ sinh có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác. Theo một nghiên cứu tại Canada, nồng độ bilirubin trung bình gặp ở trẻ vàng da là 471±76 µmol/l [36]. Khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 120 µmol/l da trẻ sơ sinh sẽ có màu vàng, có thể tăng loại gián tiếp (bilirubin tự do) không tan trong nước với nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh, hoặc tăng loại kết hợp (bilirubin trực tiếp) tan trong nước, đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân. Vàng da tăng bilirrubin ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng tự nhiên, liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh, nói chung đó là một hiện tượng sinh lý bình thường. Mức bilirubin toàn phần trong huyết thanh vào ngày đầu tiên của cuộc đời dự báo trẻ sơ sinh có nguy cơ tăng bilirubin máu [26]. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp sinh lý do hồng cầu vỡ nhiều sau sinh hơn lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (hemoglobin fetal- HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu. Vàng da sơ sinh tan máu và không tan máu có các yếu tố nguy cơ khác nhau. Bệnh vàng da xảy ra ở hầu hết trẻ sơ sinh, gây ảnh hưởng đến gần 60% trẻ đủ tháng và 80% trẻ sinh non trong tuần đầu sau sinh. Do độc tính tiềm ẩn của bilirubin, trẻ sơ sinh phải được theo dõi để xác định những trẻ tăng bilirubin trong máu nghiêm trọng trong một số trường hợp bệnh não cấp tính [28]. 11  Khái niệm về tổn thương não do bilirubin Tổn thương não do bilirubin là một nguy cơ quan trọng cần được quan tâm ở trẻ sơ sinh trên toàn thế giới [76]. Vàng da nhân là vàng da do tăng bilirubin gián tiếp gây tổn thương nhân xám của não, được mô tả từ năm 1903 bởi nhà bệnh lý học Christian Georg Schmorl. Bệnh não do bilirubin là khái niệm chung chỉ tình trạng tổn thương não do bilirubin gây nên. Bao gồm bệnh não cấp do bilirubin có thể hồi phục và bệnh não mạn tính do bilirubin hay còn gọi là vàng da nhân, hiếm có khả năng hồi phục. Quá trình tiến triển của tổn thương não do bilirubin được chia làm nhiều giai đoạn, theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ thì tổn thương não do bilirubin gồm ba giai đoạn, giai đoạn đầu và giai đoạn trung gian, can thiệp phù hợp có khả năng phục hồi, giai đoạn ba là nặng có thể tử vong, hiếm có khả năng phục hồi, sẽ để lại di chứng thần kinh vĩnh viễn [56]. Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin (BIND) được đặc trưng bởi các lĩnh vực sau: Các dấu hiệu thần kinh vận động; bất thường về trương lực cơ; phản xạ sơ sinh dễ bị kích thích; đa dạng các biểu hiện hành vi thần kinh; bất thường về lời nói và ngôn ngữ và tiến triển một loạt các bất thường về xử lý trung tâm, chẳng hạn như thính giác thần kinh cảm giác và rối loạn chức năng vận động thị giác [44]. 1.2. Điều trị theo các mức độ bệnh lý vàng da do tăng bilirubin gián tiếp 1.2.1. Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp  Chẩn đoán mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp - Lâm sàng: + Vàng da: Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi vàng đậm là nặng, có thể nhìn dưới ánh sáng tự nhiên, hoặc khi khám dùng ngón tay miết trên da trẻ thấy màu vàng. Diễn tiến vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ, sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân là nặng. Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3 theo phân vùng của Kramer [12]. 12 Bảng 1.2. Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước [12] Vùng vàng da Mức bilirubin quy ước (μmol/l) Vùng 1: mặt, cổ 100 Vùng 2: thân - trên rốn 150 Vùng 3: thân - dưới rốn 200 Vùng 4: cánh tay, cẳng chân 250 Vùng 5: bàn tay, bàn chân > 250

Vàng da có thể xuất hiện sớm ngay sau sinh, vàng da tăng nhanh, tăng
đậm, có thể có thiếu máu, gan lách to: Thường gặp nguyên nhân do bất đồng
nhóm máu mẹ con hệ ABO, Rh, hoặc bệnh hemoglobin và yếu tố kháng
nguyên gây tan máu mạnh. Có thể có các triệu chứng gợi ý nguyên nhân hay
yếu tố nguy cơ làm tăng bilirubin gián tiếp: Ngạt, sinh non thấp cân, mất
nước, tụ máu và bầm tím dưới da, nhiễm khuẩn, gan lách to, bụng chướng…
+ Phân có màu vàng, nước tiểu vàng, phân biệt với vàng da tăng
bilirubin trực tiếp như tắc mật thì phân bạc màu. Lưu ý các trường hợp chậm
đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như phình đại tràng,
có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài, bụng chướng.
– Tiền sử: Bệnh của mẹ (Đái tháo đường, tiền sử thai nghén mẹ dùng
các thuốc như sulfonamid, nitrofurantoin, thuốc chống sốt rét), hoặc chậm kẹp
dây rốn, sinh ngạt, kẹp lấy thai hoặc hút chân không, trẻ sinh đôi, trẻ dùng
một số thuốc gây tan máu. Tiền sử sinh những đứa con trước có vàng da.
– Cận lâm sàng:
Định lượng nồng độ bilirubin toàn phần và gián tiếp trong máu: Nồng
độ bilirubin gián tiếp tăng trên 15 mg/dl hay ≥ 220 μmol/l (đối với trẻ sơ sinh
đủ tháng, khỏe mạnh). Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo, trẻ sinh non,
13

cân nặng thấp, trẻ có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ
bilirubin thấp hơn đã được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay. Theo
Wennberg, đo nồng độ bilirubin không kết hợp (hay bilirubin tự do – free
bilirubin) có giá trị hơn nồng độ bilirubin toàn phần trong đánh giá nguy cơ
nhiễm độc thần kinh do bilirubin. Hiện nay trên thế giới đang thử nghiệm
phương pháp đo nồng độ bilirubin qua da thường áp dụng cho trẻ đẻ non
mang lại nhiều tiện lợi [81].
 Chẩn đoán bệnh não cấp do bilirubin
Theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ (2004), tổn thương não cấp do bilirubin có
thể chia làm 3 giai đoạn [56]:
– Giai đoạn sớm: Trẻ vàng da vùng 5 theo phân vùng Kramer, li bì, bú
kém, giảm trương lực cơ. Thường xảy ra trong những ngày đầu sau sinh.

– Giai đoạn trung gian: Trẻ li bì, dễ bị kích thích, tăng trương lực cơ
người ưỡn cong xoắn vặn từng cơn, có thể có sốt, khóc thét, hoặc lơ mơ và
giảm trương lực cơ, có thể rối loạn nhịp thở. Thay máu trong giai đoạn này,
một số trường hợp có thể cải thiện được.
– Giai đoạn nặng: Trẻ li bì, bỏ bú, có thể hôn mê, rối loạn nhịp thở,
người ưỡn cong xoắn vặn, tăng trương lực cơ thường xuyên, có thể co giật,
ngừng thở và tử vong. Thay máu ở giai đoạn này thường không hồi phục.
1.2.2. Các phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp
 Chiếu đèn
– Chiếu đèn (quang trị liệu) là phương pháp điều trị được áp dụng phổ
biến nhất, bao gồm tất cả các trường hợp vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ
sơ sinh có chỉ định điều trị hoặc dự phòng, kể cả các trường hợp nguy cơ cao
trong khi chuẩn bị thay máu, chiếu đèn hiệu quả cao, dễ thực hiện và ít tác
dụng phụ. Sử dụng nguồn ánh sáng với bước sóng đặc biệt (420 – 470 nm),
14

chiếu trực tiếp vào da của trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, làm
chuyển hóa phân tử bilirubin thành các đồng phân khác nhau, các đồng phân
này không phải qua giai đoạn liên hợp ở gan, được bài tiết không đòi hỏi phải
qua giai đoạn chuyển hóa, tan được trong nước và đào thải qua phân và nước
tiểu. Chiếu đèn là một cách đơn giản và hiệu quả để giảm mức bilirubin [29].
– Hiệu quả của chiếu đèn lần lượt phụ thuộc vào 4 yếu tố chính: Màu
sắc và bước sóng của ánh sáng (không dùng tia cực tím), cường độ ánh sáng
(bức xạ), diện tích của vùng chiếu sáng tiếp xúc với cơ thể, khoảng cách của
nguồn ánh sáng đến da của trẻ và thời gian tiếp xúc với nguồn ánh sáng.
– Khái niệm “Chiếu đèn chuyên sâu hay chiếu đèn tích cực” là: Bức xạ
ánh sáng trong quang phổ màu xanh, bước sóng 400 – 490 nm, cường độ ánh
sáng từ 22-45 μW/cm2/nm (đo được trên da trẻ sơ sinh trực tiếp bên dưới của
đèn chiếu), khoảng cách từ nguồn sáng đến da trẻ là từ 30 – 50 cm (trừ đèn
halogen và đèn volfram vì có thể gây bỏng nhiệt), thêm nguồn ánh sáng phụ
trợ như sợi cáp quang, đèn LED (Light Emitting Diode), nệm hoặc ống huỳnh
quang hai bên hoặc dưới nôi, nếu trẻ nằm trong lồng ấp tia ánh sáng phải
vuông góc với bề mặt của lồng ấp. Tiêu chuẩn của chiếu đèn chuyên sâu là
bilirubin có thể giảm được tối đa 170 µmol/l/giờ khi chiếu đèn [65].

Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn cho trẻ từ 35 tuần thai trở
lên theo AAP (2004)[56]