10414_Nghiên cứu kháng Insulin trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

NGUYỄN THỊ VIỆT HỒNG

NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN
TRÊN BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƢỢU
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN – 2012

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

NGUYỄN THỊ VIỆT HỒNG

NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN
TRÊN BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƢỢU
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số : 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS DƢƠNG HỒNG THÁI

THÁI NGUYÊN – 2012

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này
do tôi thu thập là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công
trình nghiên cứu khoa học nào khác.

Thái Nguyên,ngày 6 tháng 12 năm 2012
Học viên

Nguyễn Thị Việt Hồng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đai học, Bộ môn Nội Trường Đại
học Y – Dược Thái Nguyên đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong thời gian học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh Viện các thầy
giáo, cô giáo Bộ môn Nội, các thầy cô giáo trong trường cùng tập thể các bác
sỹ, nhân viên trong khoa Nội, khoa Khám bệnh, khoa Thăm dò chức năng,
khoa Xét nghiệm và Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa Trung ương
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Sở Y tế Hưng Yên, Trường Cao đẳng Y tế Hưng
Yên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy giáo PGS.TS Dương
Hồng Thái, Trưởng Bộ môn Nội – Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, là thầy
giáo đã luôn tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho
tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã
nhiệt tình hợp tác với tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn đến các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn giúp
đỡ, động viên, chia sẻ những khó khăn, thuận lợi cùng tôi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn cha mẹ đã sinh thành ra tôi,
chồng, con tôi đã luôn dành cho tôi sự động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Học viên

Nguyễn Thị Việt Hồng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD
: Hội nghiên cứu bệnh gan mật của Hoa Kỳ (American
Association for the Study of Liver Disease).
BMI
: Chỉ số khối cơ thể (Body mass index).
ĐTĐ
: Đái tháo đường.
FFA
: Acid béo tự do (Free fatty acid).
GNM
: Gan nhiễm mỡ
HCCH
: Hội chứng chuyển hóa (Metabolic syndrome).
HDL-c
: Lipoprotein tỉ trọng cao (High Density Lipoprotein cholesterol).
HOMA
: Thăm dò mô hình hằng định nội môi (Homestasis Model
Assessement).
HOMA – IR
: Chỉ số kháng insulin (Homestasis Model Assessement of
Insulin Resistance)
IDF
: Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes
Federation).
IR
: Kháng insulin (Insulin resistance).
LDL-c
: Lipoprotein tỉ trọng thấp (Low Density Lipoprotein cholesterol).
NAFLD
: Gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic fatty liver
disease).
RLGMLĐ
: Rối loạn glucose máu lúc đói.
TC
: Total cholesterol.
TG
: Triglyceride.
WHO
: Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization).
WHR
: Chỉ số vòng eo/vòng mông (Waist hip ratio).

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. i
Chƣơng 1: TỔNG QUAN
………………………………………………………………………………………………………………………. 3
1.1. Gan nhiễm mỡ không do rượu
…………………………………………………………………………………………………….. 3
1.2. Kháng insulin ………………………………………………………………………………………………………………………………………… 13
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………. 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………………………………………………………….. 25
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
…………………………………………………………………………………………. 25
2.3. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………………………………………………………… 25
2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu
…………………………………………………………………………………………………………………. 26
2.5. Phương pháp thu thập số liệu……………………………………………………………………………………………………. 27
2.6. Xử lý số liệu …………………………………………………………………………………………………………………………………………… 35
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu …………………………………………………………………………………………. 36
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
…………………………………………………………………………………… 37
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ …………………….. 37
3.2. Mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin với một số đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ………………………………………………………… 42
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ………………………………………………………………………………………………………………………… 52
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kháng insulin ở bệnh nhân gan
nhiễm mỡ không do rượu ……………………………………………………………………………………………………………. 52
4.2. Mối liên quan giữa kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu ……………………………………………………… 60
KẾT LUẬN ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 66
KHUYẾN NGHỊ
…………………………………………………………………………………………………………………………………………. 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Phân độ huyết áp theo JNC – VI (1997)
…………………………………………………………… 28
Bảng 2.2. Phân loại thể lực BMI của WHO 2000 ……………………………………………………………… 29
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân gan nhiễm mỡ
……………………………… 37
Bảng 3.2. Đặc điểm chỉ số nhân trắc ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
………………………… 38
Bảng 3.3. Phân độ tăng huyết áp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ theo JNC – VI …………. 39
Bảng 3.4. Đặc điểm rối loạn glucose máu lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
…… 39
Bảng 3.5. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ………………………………………….. 40
Bảng 3.6. Nồng độ enzym SGOT, SGPT và prothrombin ở bệnh nhân gan
nhiễm mỡ …………………………………………………………………………………………………………………………………… 40
Bảng 3.7. Nồng độ insulin và chỉ số kháng insulin trung bình ở bệnh nhân gan
nhiễm mỡ
…………………………………………………………………………………………………………………………………….. 41
Bảng 3.8. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và mức độ gan nhiễm mỡ
vừa và nặng ở đối tượng nghiên cứu
……………………………………………………………………. 42
Bảng 3.9. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin vàtình trạng béo ở bệnh
nhân gan nhiễm mỡ……………………………………………………………………………………………………………. 42
Bảng 3.10. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và chỉ số tăng vòng bụng
ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………. 43
Bảng 3.11. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng chỉ số WHR
(eo/hông) ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ …………………………………………………………….. 43
Bảng 3.12. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng huyết áp ở bệnh
nhân gan nhiễm mỡ ……………………………………………………………………………………………………………. 44
Bảng 3.13. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và hội chứng chuyển hóa
ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………. 44

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Bảng 3.14. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và rối loạn lipid máu ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ
…………………………………………………………………………………………… 45
Bảng 3.15. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng cholesterol toàn
phần ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ………………………………………………………………………… 45
Bảng 3.16. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng triglycerid ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ
…………………………………………………………………………………………… 46
Bảng 3.17. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và giảm HDL – c ở bệnh
nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………………………… 46
Bảng 3.18. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng LDL – c ở bệnh
nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………………………… 47
Bảng 3.19. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và rối loạn glucose máu
lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
……………………………………………………………………. 47
Bảng 3.20. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng enzym SGOT,
SGPT ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
……………………………………………………………………… 48
Bảng 3.21. Mối tương quan giữa chỉ số kháng insulin với một số biểu hiện
lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ………………………………………………………………. 48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố giới nam và nữ ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
……………………….. 37
Biểu đồ 3.2. Mức độ gan nhiễm mỡ qua siêu âm ổ bụng ở đối tượng nghiên cứu
.. 38
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ có hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ
……….. 41
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa chỉ số kháng insulinvới nồng độ cholesterol ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………… 49
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa chỉ số kháng insulin với nồng độ triglycerid ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………… 50
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa chỉ số kháng insulin với nồng độ HDL-c ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………… 50
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa chỉ số kháng insulin với mức độ gan nhiễm mỡ
……. 51
Biểu đồ 3.8. Tương quan giữa chỉ số kháng insulin với nồng độ glucose ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ
………………………………………………………………………………………… 51

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Tỉ lệ gan nhiễm mỡ ở một số quốc gia trên thế giới
……………………………………. 4
Hình 1.2. Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan …………………………………………………………………………………. 6
Hình 1.3. Rối loạn chuyển hóa acid béo ở gan
………………………………………………………………………… 7
Hình 1.4. Vai trò của các tế bào nội mô gan và các chất viêm, hormon do mô
mỡ tiết ra …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 7
Hình 1.5. Mức độ GNM trên siêu âm ổ bụng ……………………………………………………………………….. 10
Hình 1.6. Mô bệnh học GNM không do rượu và biến chứng của GNM không
do rượu
………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 12
Hình 1.7. Mối liên quan giữa béo phì và kháng insulin ở bệnh nhân gan
nhiễm mỡ
…………………………………………………………………………………………………………………………………….. 17
Hình 1.8. Tổn thương tế bào gan do kháng insulin
…………………………………………………………… 20

1
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan nhiễm mỡ không do rượu đang có xu hướng tăng nhanh ở nhiều
quốc gia, và cùng đi liền với nó là béo phì, hội chứng chuyển hóa, đái tháo
đường… ngày một tăng dần ở các nước phát triển và đang phát triển [14],
[26], [67]. Theo Hội nghiên cứu bệnh gan mật của Hoa Kỳ năm 2012 thống
kê thấy tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu có khác nhau ở các vùng miền và
chủng tộc. Ở châu Á có khoảng 31-86/1000 người/năm mắc bệnh, tỉ lệ gan
nhiễm mỡ không do rượu chiếm khoảng từ 20-51% [27], [44].
Nhiều nghiên cứu thấy rằng gan nhiễm mỡ không do rượu có mối liên
quan mật thiết đến béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid và kháng insulin , là yếu
tố nguy cơ cao đến bệnh đái tháo đường, bệnh tim mạch đang phát triển
nhanh trên phạm vi toàn thế giới [67], [68]. Đồng thời, nếu gan nhiễm mỡ
không do rượu không được kiểm soát và điều trị sẽ tiến triển thành viêm gan
do thoái hóa mỡ, viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan trên nền xơ
gan…[27], [41], [42].
Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin
trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong
máu. Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không
đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Một trong
những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hoá glucose, vì thế bất
thường về tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng
như: đái tháo đường typ 2, gan nhiễm mỡ, béo phì, tăng huyết áp, rối loạn
lipid, máu vữa xơ động mạch… là yếu tố nguy cơ cao bệnh tim mạch, tăng
nguy cơ tử vong và tàn phế cho người bị bệnh [7], [20], [22]. Gần đây, các
nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh kháng insulin thấy có mối liên quan chặt chẽ
giữa sự kháng insulin và chuyển hóa lipid ở tế bào gan, nhất là sự có mặt của

2
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

các acid béo tự do, mối liên quan này làm tăng nguy cơ bị hội chứng chuyển
hóa và tiến triển thành đái tháo đường typ 2 [39].
Ở Việt Nam do sự phát triển kinh tế của đất nước ngày một tăng thì thói
quen ăn uống và sinh hoạt không hợp lý, cùng với tốc độ đô thị hoá nhanh chóng
đã tạo điều kiện thuận lợi cho gan nhiễm mỡ không do rượu ngày một gia tăng đi
cùng với sự phát triển của béo phì, hội chứng chuyển hóa, tăng huyết áp, đái tháo
đường typ 2 và bệnh tim mạch… ảnh hưởng không nhỏ đến công tác dự phòng
các bệnh lý về gan nói chung, bệnh đái tháo đường typ 2, bệnh tim mạch nói
riêng, tăng chi phí dịch vu y tế cho cộng đồng, và gia đình người bị bệnh, ảnh
hưởng đến chất lượng cuộc sống và tuổi thọ cho người gan nhiễm mỡ không do
rượu [1], [3], [7], [12].
Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của sự kháng
insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, và mối liên quan giữa
kháng insulin với các biểu hiện lâm sàng kèm theo như: béo phì, hội chứng
chuyển hóa, tăng huyết áp, viêm gan thoái hóa mỡ…[21], [32], [60]. Tuy
nhiên, ở Việt Nam, nhất là khu vực Miền Núi phía Bắc vấn đề này còn chưa
được quan tâm nhiều để cung cấp cho các thầy thuốc lâm sàng, bệnh nhân
thấy vai trò của kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, là
một yếu tố nguy cơ cao đến tiến triển đái tháo đường typ 2 và bệnh tim mạch
nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kháng insulin trên bệnh nhân gan nhiễm
mỡ không do rượu tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” nhằm
2 mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kháng
insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa kháng insulin với một số đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu.

3
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. Gan nhiễm mỡ không do rƣợu
1.1.1. Sự phát triển gan nhiễm mỡ không do rượu
Tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic fatty liver disease:
NAFLD) trên thế giới tùy thuộc vào vùng miền và các chủng tộc [26], [27],
[67] như:
Khu vực tây bán cầu và tây âu tỉ lệ NAFLD chiếm 20% [67].

Ở Hoa Kỳ: tỉ lệ NAFLD ở các nghiên cứu khoảng 31%, đồng thời tỉ lệ
gan thoái hóa mỡ không do rượu chiếm khoảng 3-5% [27].

Ở Nhật Bản có khoảng 31/1000 trường hợp bị NAFLD/năm và có
khoảng 10% trường hợp gan nhiễm mỡ (GNM) mới mắc/năm. Dự kiến tỉ lệ
NAFLD sẽ tăng trong 12 năm tới từ 13% lên đến 30% [27], [48].

Ở Hàn Quốc tỉ lệ GNM tương đối cao khoảng 51% [53].

Ở Hy Lạp tỉ lệ NAFLD khoảng 31%; đồng thời có mối liên quan khoảng
40% bệnh nhồi máu cơ tim cấp hoặc chết do nhiễm virus viêm gan B [67].

Ở Ấn Độ tỉ lệ NAFLD là 17%; một nghiên cứu khác ở Ấn Độ (Brooke
Army Medical Center thấy tỉ lệ GNM cao trên siêu âm với tỉ lệ 30% [67].

Các nghiên cứu cũng thấy ở người NAFLD có tỉ lệ tăng men gan là 14%.

Tuổi cao ≥ 60 có nguy cơ NAFLD do có nhiều yếu tố nguy cơ liên
quan đến GNM như: Tăng huyết áp (THA), Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2,
béo… với tỉ lệ 46% [27].

Ở khu vực Đông Nam Á tỉ lệ NAFLD nam xấp xỉ gấp hai lần so với nữ
(31/16) [28].

4
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Người tây Ban Nha thì tỉ lệ NAFLD, gan thoái hóa mỡ không do rượu,
tăng men gan cao nhất trong các nghiên cứu (chiếm > 40%). Trong khi người
Mỹ gốc Ấn Độ và dân thổ cư Alaska tỉ lệ GNM rất thấp (0,4-2%) [67].

Hình 1.1. Tỉ lệ gan nhiễm mỡ ở một số quốc gia trên thế giới
Younossi ZM và CS (2011), Aliment Pharmacol Ther, 34, 274-85 [67].
1.1.2. Gan nhiễm mỡ không do rượu
Gan nhiễm mỡ được định nghĩa là sự tích lũy chất béo trong gan nhất là
tích lũy triglyceride (TG), sự tích lũy mỡ TG trong gan vượt quá > 5% trọng
lượng ướt của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế
bào gan chứa các hạt mỡ TG [27]. Theo Hội nghiên cứu bệnh gan của Hoa Kỳ
(AASLD: American Association for the Study of Liver Disease) định nghĩa
NAFLD bao gồm: (1) có bằng chứng của gan thoái hóa mỡ trên hình ảnh siêu
âm, chụp chụp cắt lớp vi tính (CLVT: computed tomography), chụp cộng
hưởng từ (MRI: magnetic resonance imaging) hoặc mô bệnh học; (2) không
phải do các nguyên nhân GNM liên quan đến uống rượu, do thuốc và di

5
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

truyền như: uống quá nhiều rượu (> 21 ly rượu ở nam và > 14 ly rượu ở
nữ/tuần) thường xuyên, viêm gan do virus B, C, thiểu dưỡng, loạn dưỡng mỡ,
bệnh Willson, thuốc (corticoide, tamoxifen, aminodarone…), GNM cấp ở phụ
nữ có thai … [27], [34].
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ gan nhiễm mỡ không do rượu
* Các yếu tố nguy cơ thường gặp: [27], [34], [36] + Béo phì.
+ Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGMLĐ) bao gồm (RLGMLĐ, giảm
dung nạp glucose, ĐTĐ typ 2).
+ RLLP máu.
+ Hội chứng chuyển hóa (HCCH: metabolic syndrome).
* Các yếu tố nguy cơ ít gặp: [27], [34] + Tăng hormon tuyến giáp.
+ Giảm chức năng các tuyến sinh dục.
+ Suy giảm chức năng tuyến yên.
+ Buồng trứng đa nang.
+ Cắt bỏ khối tá tụy.
+ Chứng ngừng thở khi ngủ.
+ Tiền sử gia đình có người bị GNM.
+ Tuổi cao ≥ 50 (năm).
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu
Cơ chế bệnh sinh GNM không do rượu rất phức tạp do nhiều yếu tố
gây ra và được nhiều nghiên cứu quan tâm trong những năm gần đây. Theo
Fabbrini E và CS (2010) thì khoảng 70% lượng máu trong cơ thể về gan,
trong 1 phút có khoảng 1,5 lít máu qua gan để tham gia quá trình chuyển hóa
[35]. Do vậy, sự tích lũy TG trong gan liên quan đến sự biến đổi chuyển hóa
của glucose, acid béo (FA: fatty acid), các lipoprotein và các chất viêm

6
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

(inflammation). Người ta thấy một trong những nguyên nhân dẫn đến NAFLD
là do sự tăng mô mỡ nội tạng (visceral adipose tissue) và tích tụ TG trong tế
bào gan gây ra rối loạn chuyển hóa [28], [32], [51] bao gồm:
– Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan: bao gồm các acid béo tự do (FFA),
sự oxy hóa các acid béo (FAO: fatty acid oxidation); rối loạn sự tổng hợp acid
béo và sự vận chuyển của lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL: very low
density lipoprotein) của TG (Hình 1.2).
– Kháng insulin (Insulin resistance: IR) (Hình 1.3 và Hình 1.4).
– Rối loạn chuyển hóa acid béo (Hình 1.2).
– Các chất viêm do mô mỡ nội tạng tiết ra như: interleukin-6, yếu tố
hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha: TNFα) và sự hóa tăng động.
– Viêm trong tế bào gan: tăng hoạt động của yếu tố NF-kB (Nuclear
factor) trong nhân tế bào gan.
– Sự sản suất của các chất hormon chuyển hóa trong mô mỡ nội tạng
như: leptin, adiponectin, resistin…
Sự phản ứng của của các chất tế bào nội mô trong gan: tế bào nội mô
và tế bào Kupffer tiết ra các chất viêm [51] (Hình 1.4).

Hình 1.2. Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan

7
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Tất cả các rối loạn chuyển hóa trên làm cho tế bào gan bị tổn thương,
nhiễm mỡ, thoái hóa mỡ, viêm gan do mỡ và tiến triển thành xơ gan.

Hình 1.3. Rối loạn chuyển hóa acid béo ở gan

Hình 1.4. Vai trò của các tế bào nội mô gan và các chất viêm, hormon
do mô mỡ tiết ra
Hoại tử
tế bào gan
Xơ gan
Tế bào
hình sao
Tế bào Kupffer
Béo
Kháng insulin

8
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.1.2.3. Chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu
* Lâm sàng
Phần lớn bệnh nhân mắc GNM không có triệu chứng lâm sàng, có thể
chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, đầy bụng, cảm giác khó chịu ở vùng
thượng vị bên phải. Nếu gan to thì phần bụng trên bên phải cảm thấy khó chiụ
xẩy ra khi cúi hoặc nằm nghiêng về phía bên phải. Với tình trạng GNM nặng
có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ. Ở
những bệnh nhân NAFLD cũng có những triệu chứng toàn thân và những dấu
hiệu đặc trưng của GNM trên bệnh nhân [1], 14], [27].
Bệnh nhân GNM thường được phát hiện tình trạng gan to, hoặc những
sự bất thường nhẹ về chỉ số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi đi
khám bệnh định kỳ [1], [6], [27].
* Chẩn đoán hình ảnh
– Siêu âm ổ bụng
Từ sau năm 1970, việc tạo ra siêu âm 2 chiều có hình ảnh thể hiện theo
thang xám, nghiên cứu các bệnh về nhu mô gan lan tỏa phát triển không
ngừng. Kỹ thuật thang xám có khả năng khuyếch đại chọn lọc các sóng siêu
âm có cường độ thấp từ các cấu trúc giải phẫu của các tạng và thể hiện chúng
lên màn hình bằng các hình ảnh nhất định nhờ vậy chúng ta có thể xem xét
cấu trúc nhu mô các tạng [8], [37]. Gan tăng sáng trên siêu âm là hình ảnh hay
gặp nhất trong nhóm nhu mô gan được đề cập trong nghiên cứu.
Hình ảnh GNM qua siêu âm 2 chiều, thời gian thực có biểu hiện đặc
trưng: tăng biên độ vang âm nhu mô gan với cấu trúc vang âm đồng nhất, kết
cấu chặt chẽ và mịn hạt.
Mức độ GNM được đánh giá qua: sự tăng âm về phía sau, độ cách
biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận; sự rõ ràng, mờ đi hay biến mất
vang âm của thành tĩnh mạch cửa trong gan. Vang âm nhu mô gan được

9
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

so sánh với vang âm vỏ thận bình thường ở cùng một độ sâu qua mặt cắt
dọc bên phải. Hình ảnh GNM trên siêu âm gan được chia làm 3 mức độ:
Gan nhiễm mỡ được chia thành 3 mức độ: nhẹ, vừa và nặng, sau khi đã
loại trừ các bệnh viêm gan và xơ gan [8], [11].
– GNM mức độ nhẹ:
+ Vang âm nhu mô gan tăng, cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu chặt
chẽ, mịn hạt.
+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rõ.
+ Vang âm thành của tĩnh mạch cửa trong gan rõ ràng.
– GNM mức độ vừa:
+ Vang âm nhu mô gan tăng mạnh, cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu
chặt chẽ, mịn hạt.
+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rõ.
+ Vang âm thành của tĩnh mạch cửa trong gan mờ.
+ Có giảm âm phía sau gan.
– GNM mức độ nặng:
+ Vang âm nhu mô gan tăng rất mạnh (có hình ảnh đặc trưng “gan
sáng”), cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu chặt chẽ, mịn hạt.
+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rất rõ.
+ Mất vang âm thành của các nhánh chính và ngoại biên của tĩnh mạch
cửa trong gan. Không thấy mạch máu.
+ Giảm âm về phía sau gan tăng.
Các nghiên cứu cho rằng siêu âm ổ bụng là một phương pháp không xâm
nhập cho kết quả chính xác cao trong việc chẩn đoán GNM với độ đặc hiệu cao
95% [8], [64]. Lợi ích của siêu âm ổ bụng là rẻ tiền, chẩn đoán nhanh và sàng lọc
GNM trong cộng đồng nên hình ảnh siêu âm chẩn đoán GNM được sử dụng ở
hầu hết các nghiên cứu và thực hành lâm sàng ở bệnh nhân GNM [8].

10
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Tuy nhiên, nhược điểm của siêu âm ổ bụng là khó phân biệt được hình
thái xơ gan và viêm gan thoái hóa mỡ; đồng thời có độ nhạy thấp và trung
bình trong chẩn đoán gan thoái hóa mỡ không do rượu [29]. Colli A và CS
(2003) nghiên cứu 300 trường hợp viêm gan mạn thấy siêu âm có độ nhạy, độ
đặc hiệu chẩn đoán xơ gan lần lượt là 54% và 95%. Cobbold và CS (2012)
cho thấy siêu âm có độ chính xác chẩn đoán gan thoái hóa mỡ > 30% [29].

Hình 1.5. Mức độ GNM trên siêu âm ổ bụng [14]

GNM nặng
GNM vừa
GNM nhẹ
Bình thường

11
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

– Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ (MRI)

Chụp MRI hoặc MRI quang phổ học và cắt lớp vi tính có độ nhạy và độ
đặc hiệu cao hơn siêu âm trong chẩn đoán viêm gan thoái hóa mỡ, đo và xác
định được lượng mỡ trong gan và phân biệt mức độ xơ gan. Tuy nhiên,
phương pháp ít sủ dụng trong cộng đồng do giá thành đắt, chỉ dùng trong mục
đích nghiên cứu [29].
– Mô bệnh học gan nhiễm mỡ không do rượu
Mô bệnh học chẩn đoán GNM là tiêu chuẩn vàng có giá trị chẩn đoán
cao, nhưng đây là một thủ thuật xâm lấn, ít được người bệnh chấp nhận và sinh
thiết gan chỉ được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng, và các chỉ số enzym gan
tăng kéo dài trên sáu tháng, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày
càng xấu đi, hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán [11], [29].
Tiến hành sinh thiết gan sẽ cho chúng ta thấy hình ảnh GNM tích tụ mỡ
do nguyên nhân gì? (do HCCH hay do thuốc) hay hình ảnh viêm thoái hóa
mỡ, hình ảnh xơ gan hoặc ung thư gan mà trên siêu âm hoặc MRI khó có thể
phát hiện được [29].

12
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 1.6. Mô bệnh học GNM không do rượu và biến chứng của
GNM không do rượu
Reddy JK và CS (2006), Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 290, pp. 852-58 [60].
* Chú thích:
+ Hình A: NAFLD do béo, IR, RLLP máu hoặc ĐTĐ.
+ Hình B và C: NAFLD do các nguyên nhân khác (thuốc, tăng hormon
tuyến giáp, bệnh buồng trứng đa nang…).
+ Hình D: Gan thoái hóa mỡ không do rượu.
+ Hình E: Xơ gan do NAFLD

13
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

+ Hình F: Ung thư gan do NAFLD.
1.1.2.4. Biến chứng của gan nhiễm mỡ không do rượu
* Bệnh lý gan [27], [68] + Tăng men gan (tăng SGOT và SGPT).
+ Viêm gan thoái hóa mỡ.
+ Xơ gan.
+ Ung thư gan.
* Bệnh lý hội chứng chuyển hóa [27], [28], [68] + Tiến triển HCCH.
+ ĐTĐ typ 2.
+ Vữa xơ động mạch.
+ THA.
+ Bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim cấp…
1.2. Kháng insulin
1.2.1. Định nghĩa kháng insulin
Kháng insulin (IR) là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của
insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin
trong máu. Có thể nói cách khác IR xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp
ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Một trong những
tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hoá glucose, vì thế bất thường về
tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng. Insulin từ
tế bào bêta lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở
bất cứ khâu nào cũng sẽ ảnh hưởng tác dụng của hormone này [7].
1.2.2. Vai trò của insulin
Insulin kiểm soát thăng bằng glucose máu thông qua 3 cơ chế phối hợp,
mỗi cơ chế rối loạn có thể là nguyên nhân của tình trạng đề kháng insulin [7].
– Ức chế sản xuất glucose từ gan

14
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

– Kích thích sự thu nạp glucose ở mô ngoại vi
– Kích thích sự thu nạp glucose ở các cơ quan
+ Sản xuất glucose ở gan: Ðây là nguồn cung cấp Glucose giữa các bữa
ăn, đặc biệt là vào buổi tối. Sau khi ăn glucose máu tăng, insulin máu được
tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan.
Ở những người bình thường vào ban đêm, khi đã ngủ, lượng glucose
cần với tỷ lệ từ 1,8 – 2,0 mg/kg/min. Lượng glucose này cung cấp chủ yếu cho
não và các mô thần kinh khác, trong đó não chiếm 50 – 60% tổng số năng
lượng. Ở người ÐTÐ typ 2 có rất nhiều thay đổi, do rất nhiều nguyên nhân.
Trong đó, có nồng độ insulin khi đói trong máu cao gấp 2 lần người bình
thường sẽ ức chế sản xuất glucose ở gan rất mạnh. Chính điều này buộc phải
có tình trạng IR ở gan, thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo
yêu cầu của cơ thể. Từ đó, gây ra một số hậu quả:
– Quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên
song hành với tiến triển nặng của bệnh ĐTĐ typ 2.
– Ngay cả khi có nồng độ glucose máu thấp và nồng độ insulin máu
thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn
tiếp tục. Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo hai con đường:
tăng sản xuất đường mới từ glycerol, lactate và tăng phân hủy glycogen.
Rất khó để đặt được ống thông vào hệ tĩnh mạch cửa để kiểm tra sự tiêu
thụ glucose ở gan. Sự thu nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy
cảm của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên
các màng tế bào. Mức độ nhạy cảm của các cơ quan lại chịu ảnh hưởng của
nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là bởi nồng độ acid béo (Hình 1.2) [35].
Một số nghiên cứu đã chứng minh acid béo tự do ở nồng độ sinh lý có
gây ức chế sự gắn insulin vào tế bào gan. Tăng vòng bụng (VB), nhất là tăng
mỡ nội tạng làm gia tăng sự huy động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có

15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

đặc điểm là giảm thu nạp insulin tại gan và sau đó là tăng insulin máu. Vì tăng
acid béo tự do (FFA) cũng gây tăng sinh đường tân tạo tại gan, gây tăng
glucose máu ngoại vi và tăng đề kháng insulin. Như vậy, IR liên quan đến quá
trình giảm dung nạp glucose ở cả gan và cơ. Ở gan biểu hiện bằng hiện tượng
tăng sản phẩm glucose, mặc dù lúc này đồng thời có cả tăng insulin lẫn tăng
glucose máu. Trong tình trạng tăng glucose máu do ăn hoặc truyền (tức là có
tình trạng kích thích tăng tiết insulin), cũng không thay đổi được những rối
loạn đó mà chỉ làm nặng hơn lên. Ở những người béo phì và thừa cân có tình
trạng thừa mỡ. Ða số họ là béo nội tạng, các tế bào mỡ ở nội tạng có tỷ lệ
phân hủy lipid cao làm tăng lượng acid béo tự do vào tuần hoàn. Tăng acid
béo tự do đồng thời với tăng triglyxerit (TG) gây ra các rối loạn chuyển hóa
lipid. Quá trình này có thể xảy ra ở cơ vân, ở gan, ở tế bào beta tuyến tụy, dẫn
đến phát triển IR ở mô đích và rối loạn bài tiết insulin của chính tế bào beta
(Hình 1.2) [35].
1.2.3. Vai trò insulin tại tế bào
Insulin phát huy tác dụng sinh học tại mô đích (chủ yếu là ở cơ) bằng
cách gắn vào thụ thế đặc hiệu trên màng tế bào. Sau đó hệ thống chuyên chở
glucose sẽ được hoạt hóa và glucose sẽ được chuyên chở trong tế bào. glucose
sẽ được chuyên chở qua trung gian một chuỗi men kiểm soát bởi insulin. Men
quan trọng trong quá trình này là glycogen synthetase men chính trong quá
trình tổng hợp glycogen và pyruvat dehydrogenase (men chính trong quá trình
oxid hóa glucose) [35].
Hoạt động của insulin liên quan đến quá trình chuyển hóa glucose gồm
hai bước:
– Bước thứ nhất: vận chuyển glucose vào nội bào thông qua các chất
vận chuyển GLUT4 (chất mang glucose nhạy cảm insulin), insulin hoạt hóa
gắn vào thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào (Hình 1.2).