Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC
TRẦN THỊ HẢI YẾN
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ
ANTI CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TẠI THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60.72.01.40
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Hƣớng dẫn khoa học: TS. LƢU THỊ BÌNH
THÁI NGUYÊN – 2014
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu
và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất
kỳ hình thức nào.
Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014
Tác giả
Trần Thị Hải Yến
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
ii
LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn tới:
– Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn
Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên.
– Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương
Khớp, khoa Nội – Khám bệnh, khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Sinh hóa, khoa
Vi sinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện trường Đại
học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên.
Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
– Tiến sĩ Lưu Thị Bình – Giảng viên bộ môn Nội trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên đã trực tiếp hướng dẫn tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
– Tập thể cán bộ nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoa
Trung ương Thái Nguyên, Khoa Nội – Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học
Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp – Bệnh viện A Thái Nguyên đã luôn giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài
nghiên cứu.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã hết
lòng giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn
thành luận văn này.
Xin chân thành cảm ơn!
Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014
Tác giả
Trần Thị Hải Yến
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
iii
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… i
LỜI CẢM ƠN
…………………………………………………………………………………….. ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT …………………………………………………………..
iiii
DANH MỤC BẢNG
……………………………………………………………………………. v
DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ ………………………………………………………….. vi
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN
……………………………………………………………………. 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp ………………………………………….. 3
1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP
……………………………………………………… 14
1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp .. 17
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
…………. 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………… 24
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu …………………………………………………… 26
2.3. Phương pháp nghiên cứu
……………………………………………………………….. 26
2.4. Xử lí kết quả nghiên cứu
……………………………………………………………….. 36
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu …………………………………………………… 36
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
……………………………………………….. 37
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu …………………………………….. 37
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp . 39
3.3. Xác định mối liên quan giữa kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu
chứng lâm sàng và cận lâm sàng
……………………………………………………. 44
Chƣơng 4: BÀN LUẬN
……………………………………………………………………… 49
4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ………………………………… 49
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp
…… 50
4.3. Mối liên quan của kháng thể anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng và
cận lâm sàng.
………………………………………………………………………………. 58
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………. 65
KHUYẾN NGHỊ
……………………………………………………………………………….. 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO …………………………………………………………………. 68
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN
PHỤ LỤC
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
iv
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACR
Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
(American collegue of rheumatology)
Anti-CCP
Kháng thể Peptid hóa dạng vòng
(Anti- cyclic citrullinated peptide)
CRP
Protein phản ứng C
(C reactive protein)
CKBS
Cứng khớp buổi sáng
DAS
Thang điểm Hoạt động của bệnh
(Disease activity score)
ELISA
Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym
(Enzyme linked immunosorbent assay)
EULAR
Hội thấp khớp học Châu Âu
(European Leaugue Against Rhummatism)
RF
Yếu tố dạng thấp
(Rheumatoid factor)
VAS
Thang điểm đánh giá mức độ đau
(Visual analogue scale)
VKDT
Viêm khớp dạng thấp
Vss
Tốc độ máu lắng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
v
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ……………………….
37
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp
…………………………………………………
38
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo địa dư
………………………………………………………….
38
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng ……………………………………………..
39
Bảng 3.5. Một số triệu chứng lâm sàng khác
……………………………………………………..
40
Bảng 3.6. Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh (theo chỉ số
Ritchie) …………………………………………………………………………………………….
41
Bảng 3.7. Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker ư …………..
42
Bảng 3.8. Kết quả một số xét nghiệm máu
………………………………………………………..
42
Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh (yếu tố dạng thấp
RF và kháng thể anti CCP )
…………………………………………………………
43
Bảng 3.10. Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh
…………………….
43
Bảng 3.11. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giới tính
.
44
Bảng 3.12. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai
đoạn bệnh trên lâm sàng
…………………………………………………………………….
44
Bảng 3.13. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với mức
độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS)
……………………………………………….
45
Bảng 3.14. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với thời
gian cứng khớp buổi sáng ………………………………………………………………….
45
Bảng 3.15. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với số
lượng khớp viêm
……………………………………………………………………………….
46
Bảng 3.16. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với tốc độ
máu lắng giờ đầu
……………………………………………………………………………….
46
Bảng 3.17. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai
đoạn tổn thương trên Xquang …………………………………………………………….
47
Bảng 3.18. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn
đoán ACR và EULAR ………………………………………………………………………
47
Bảng 3.19. Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh ……………….
48
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
vi
DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp …………………………….. 7
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ……………………………………………… 37
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu
chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 …………………………………….. 38
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng
…………………………………… 39
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên
………………………. 40
Biểu đồ 3.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các
……………………………. 41
bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 …………………………………………… 41
Biểu đồ 3.6. So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo
các giai đoạn bệnh………………………………………………………………45
1
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm khớp mạn tính thường
gặp nhất trong nhóm bệnh khớp viêm. Bệnh được xếp vào nhóm bệnh tự
miễn. Cho đến nay vẫn chưa rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh. Trên thế
giới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51]. Bệnh thường gặp ở nữ giới tuổi
trung niên. Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng viêm màng hoạt dịch
của nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp và xương dưới sụn không hồi
phục. Sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn dẫn đến hậu quả dính, biến
dạng khớp và dẫn đến tàn phế cho người bệnh. Việc chẩn đoán và điều trị
bệnh VKDT trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủy
khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Chẩn đoán bệnh VKDT
nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng và chụp Xquang thường chỉ được phát
hiện được bệnh ở giai đoạn muộn. Để chẩn đoán sớm nhiều trường hợp phải
dựa vào xét nghiệm miễn dịch [4], [34].
Hiện nay chẩn đoán VKDT thường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn
của hội thấp khớp Hoa Kì năm 1987 (ACR) và Hội thấp khớp châu Âu
2010 (EULAR) bao gồm các tiêu chuẩn về lâm sàng, tiêu chuẩn Xquang,
tiêu chuẩn miễn dịch; trong đó xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatid
factor) là tiêu chuẩn miễn dịch duy nhất trong tiêu chuẩn chẩn đoán của
ACR 1987 [12], [47]. Tuy nhiên ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu lâm
sàng thường không điển hình, yếu tố dạng thấp có thể xuất hiện muộn
thường sau 2 năm. Yếu tố dạng thấp là một yếu tố miễn dịch được biết từ
rất sớm, xét nghiệm RF được áp dụng trong lâm sàng nhằm mục đích chẩn
đoán từ hơn 50 năm nay, xét nghiệm này có độ nhạy tương đối cao nhưng
độ đặc hiệu không cao. Bởi có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một số
bệnh tự miễn khác, ở người già… [1].
2
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
Năm 1998, Shellerkens và cộng sự đã tìm thấy sự xuất hiện của một tự
kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng là anti cyclic citrullinated peptide
antibiodies (anti CCP) đã được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT,
tự kháng thể này được phát hiện bằng xét nghiệm ELISA. Các nghiên cứu cho
thấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra
(1998) với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng
thấp. Vì vậy mà xét nghiệm anti CCP đã được hội thấp khớp Châu Âu
(EULAR) 2010 đưa vào là một tiêu chuẩn chẩn đoán của bệnh [47].
Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giá
trị của xét nghiệm kháng thể anti CCP trong chẩn đoán VKDT, các nghiên
cứu cho thấy sự có mặt của kháng thể anti CCP có vai trò quan trọng trong
việc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt là ở những bệnh nhân có xét nghiệm
yếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41].
Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâm
nghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và các
bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm
kháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớn
như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và Thái
Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh
VKDT. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể
anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái
Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp
dạng thấp.
2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết
thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.
3
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tính
màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ.
Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ
ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng
khớp buổi sáng. Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽ
dẫn đến tàn phế [1], [42].
Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới chiếm khoáng 1% dân số [51].
Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ
lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên
65 tuổi. Viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên và 70-80%
là nữ và 60-70% trên 30 tuổi. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường
hợp. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT là 0,5% dân số và 20% bệnh nhân
mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện. Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh
tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT
chiếm tỷ lệ 21,9% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%)
và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65(72,6%) [4].
Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang
các khớp trong VKDT. Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấp
bắt đầu từ việc coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình
trạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính. Năm 1940, Waaler và sau đó là năm
1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp
bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa
4
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên X quang vào năm
1949 [49]. Đến cuối thế kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp mới có sự thống
nhất về tên gọi, tiêu chuẩn đoán và cơ chế bệnh sinh. Hiện hay theo ICD10
bệnh đã có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạng
thấp âm tính). Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (American
Collegue of Rheumatology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7
tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày nay đang được ứng dụng
rộng rãi [12]. Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấp
khớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán theo
EULAR 2010. Tiêu chuẩn này khác với ACR 1987 là bỏ tiêu chuẩn Xquang,
thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP trong
huyết thanh [17].
Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạt
tháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc. Từ đó đến
nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT. Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập
trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh.
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.2.1. Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp
Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ. Gần đây người ta coi
VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả
thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào
yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không
nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1].
– Các tác nhân nhiễm trùng:
5
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
+ Virus: Virus Epstein- Barr virus, Parvo virus, Lenti virus, Rubella virus…
+ Vi khuẩn: Mycoplastma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột …
– Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất
gia đình. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối
quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA-DR4 60-
70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở người bình thường chỉ có
15% HLA-DR4 dương tính [4].
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây
khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T
đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng
nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các
cytokin. Vai trò của các cytokin naylà tác động lên các tế bào khác, trong
đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô
mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào
lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các
immunoglubulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng và gây tổn
thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các
cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, tế bào
xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên đến
lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như: collagenase,
stromelysine, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế
bào T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản
xuất ra các phần tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến các khoang
6
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
khớp. Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra cytokin khác…
Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu
dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp [4].
7
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [4] 8
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
1.1.3. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.3.1. Lâm sàng [4]
– Các biểu hiện tại khớp:
+ Vị trí viêm khớp: Thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chất
đối xứng.
+ Tính chất viêm: Sưng đau, hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.
Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng.
+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thường kéo dài trên một giờ.
+ Diễn biến: Các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp
khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị huỷ hoại, dính và biến dạng.
– Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:
+ Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh…
+ Hạt dưới da: Được coi như dấu hiệu đặc hiệu.
+ Tổn thương cơ, gân , dây chằng , bao khớp.
+ Nội tạng: Hiếm gặp, thương chỉ gặp trong các đợt bệnh tiến triển của bệnh.
1.1.3.2. Cận lâm sàng [1]
– Xét nghiệm máu
* Hội chứng viêm
+ Tốc độ máu lắng tăng.
+ Protein C phản ứng tăng.
+ Điện di protein, albumin giảm, glubuline tăng.
* Xét nghiệm miễn dịch
+ Yếu tố dạng thấp dương tính.
Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Waaler (1940) và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,
do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) mang tên hai
tác giả này: Phản ứng Waaler-Rose và/ hoặc latex. Phản ứng được coi là
dương tính khi tỷ giá từ 1/32 trở lên. Yếu tố dạng thấp thường là IgM, có thể
9
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
được định lượng bằng phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14UI/ml
được coi là dương tính.
+ Kháng thể anti AFP, AKA, CCP … dương tính.
* Các xét nghiệm dịch khớp:
+ Hội chứng viêm: Dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao,
chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hoá.
+ Hội chứng miễn dịch: Có tế bào hình nho (Ragocytes) 10%. Yếu tố
dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỉ lệ cao và sớm hơn ở huyết thanh.
– Chẩn đoán hình ảnh
* Xquang
– Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay. Chụp
Xquang bàn tay thường thấy tổn thương:
+ Giai đoạn sớm: Biểu hiện mất chất khoáng đầu xương thành dải
+ Giai đoạn muộn: Biểu hiện thoái hóa thứ phát. Hình ảnh:
Gai xương, hẹp khe khớp
Đặc xương dưới sụn
Biến dạng khớp, dính, lệch trục.
– Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang. Tổn thương Xquang được chia
thành 4 giai đoạn theo Steinbrocker [49]:
Giai đoạn 1: Xquang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương.
Giai đoạn 2: Hình bào mòn, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp.
Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp 1 phần.
Giai đoạn 4: Dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp.
Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay.
10
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
* Siêu âm khớp: Là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới có thể phát hiện
được sớm các tổn thương ở sụn và đầu xương. Trong VKDT mới mắc siêu âm
với độ phân giải cao có thể phát hiện tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn
thương vỏ xương, bào mòn xương.
* Chụp cộng hưởng từ khớp tổn thương (MRI): giúp đánh giá tình trạng
viêm màng hoạt dịch, hiện tượng phù xương, hình ảnh bào mòn ở giai đoạn
sớm của bệnh.
1.1.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
* Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ ACR đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán
VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa và lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học
của màng dịch hoạt khớp, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh. Đến năm
1987, ACR đã hoàn thiện tiêu chuẩn này. Tiêu chuẩn ACR 1987 gồn 7 tiêu
chuẩn sau [12]:
1. Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
3. Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay.
4. Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng.
5. Có hạt duới da.
6. Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.
7. Xquang bàn cổ tay điển hình (hình bảo mòn; mất vôi đầu xương
thành dải).
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn, thời gian viêm
các khớp diễn biến từ 6 tuần trở lên.
11
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
* Năm 2010 Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ACR và hội thấp khớp học
Châu Âu EULAR đã xây dựng và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT [47]:
1, Bệnh nhân phải có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoat
dịch trên lâm sàng (sưng).
2, Viêm màng hoạt dịch không do các bệnh lý khác
A. Tổn thương khớp (0-5 điểm)
Điểm
1 khớp nhỡ hoặc lớn
0
2-10 khớp nhỡ hoặc lớn
1
1-3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)
2
4-10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)
3
> 10 khớp (tối thiểu có 1 khớp nhỏ)
5
B. Huyết thanh (0-3 điểm)
RF (-), anti CCP (-)
0
RF hoặc anti CCP (+) thấp
2
RF hoặc anti CCP (+) cao
3
C. Xét nghiệm về yếu tố viêm (0-1 điểm)
CRP và tốc độ máu lắng bình thường
0
CRP tăng hoặc tốc độ máu lắng tăng
1
D. Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)
< 6 tuần
0
≥ 6 tuần
1
Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm A-D ≥ 6/10 điểm.
(*) Ghi chú:
- Khớp nhỏ: Khớp bàn ngón tay (5 khớp), khớp ngón gần (5 khớp),
khớp bàn ngón chân (4 khớp: từ ngón 2 đến 5), khớp cổ tay 2 bên.
- Khớp lớn: Vai, khuỷu, háng, gối, cổ chân 2 bên.
- Xét nghiệm (+) yếu khi đạt ngưỡng từ mức 1-3 lần trị số bình thường.
12
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
- Xét nghiệm (+) mạnh khi đạt ngưỡng từ mức > 3 lần trị số bình thường.
Hiện nay tiêu chuẩn ACR vẫn được áp dụng rộng rãi trên thế giới, đặc
biệt ở Việt Nam tiêu chuẩn này được sử dụng phổ biến nhất là ở những cơ sở
y tế chưa có xét nghiệm miễn dịch.
Tiêu chuẩn EULAR 2010 có giá trị giúp chẩn đoán VKDT ở giai đoạn
sớm. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian chẩn đoán VKDT theo
EULAR 2010 dưới 6 tuần là 31%, dưới 1 năm là 85,7%. Thời gian chẩn đoán
VKDT theo ACR 1987 trong 3 tháng đầu là 28,6%, dưới 1 năm là 64,3%.
Thời gian chẩn đoán sớm VKDT của tiêu chuẩn EULAR 2010 so với tiêu
chuẩn ACR 1987 là: 7,83±6,61 tuần [2].
1.1.4. Điều trị bệnh VKDT [1], [4]
Ở Việt Nam các bệnh nhân VKDT thường đến viện điều trị ở giai đoạn
muộn do người bệnh thường tự ý dùng thuốc ở nhà sau đó không đỡ mới vào
viện điều trị vì vậy khi đến viện nhiều bệnh nhân đã bị tàn phế. Do đó việc
điều trị sớm và đúng là rất quan trọng.
* Mục đích điều trị
– Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp.
– Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các
triệu chứng.
– Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị.
– Giáo dục, tư vấn điều trị, vật lý trị liệu và phục hồi chức năng cho bệnh
nhân.
* Phương pháp và nguyên tắc điều trị
– Điều trị liên tục kéo dài có khi suốt đời điều trị nội trú, ngoại trú, vật
lý trị liệu, phục hồi chức năng cần có chế độ theo dõi và quản lý bệnh nhân
lâu dài.
13
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
– Kết hợp nhiều nhóm thuốc với nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc
tối thiểu có hiệu quả.
– Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm (steroid hoặc không steroid),
thuốc giảm đau.
– Điều trị bệnh bằng các thuốc điều trị cơ bản thuốc chống thấp khớp tác
dụng chậm (có thể thay đổi cơ địa), đơn độc hoặc phối hợp nhiều loại,thuốc
điều trị cơ bản nhóm chế phẩm sinh học: giúp ngăn chặn quá trình hủy hoại
khớp và làm chậm sự tiến triển của bệnh. Hiện nay thuốc được sử dụng
thường quy trên thế giới, tại Việt Nam thuốc đã được bắt đầu đưa vào sử dụng
trong mấy năm gần đây và bảo hiểm đã chi trả.
– Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng.
– Điều trị biến chứng do thuốc điều trị.
– Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân.
– Điều trị tại chỗ:
+ Tiêm corticoid tại khớp, cạnh khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách tiêm acid osmic nội khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa.
– Các phương pháp khác.
+ Điều trị vật lý trị liệu-Phục hồi chức năng: là yêu cầu bắt buộc nhằm
hạn chế bớt di chứng. Gồm các bài tập giảm cứng và đau khớp, chống dính
khớp, điều trị bằng điện, tay, suối bùn khoáng.
+ Châm cứu hoặc dùng một số bài thuốc y học cổ truyền có tác dụng
chống viêm.
+ Điều trị ngoại khoa: Phẫu thuật chỉnh hình thay khớp nhân tạo.
+ Thay huyết tương, lọc lympho bào.
14
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP
1.2.1. Khái niệm kháng thể anti CCP
Ngoài yếu tố RF còn có nhiều kháng thể tự miễn trong huyết thanh
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được phát hiện như kháng thể kháng yếu
tố cạnh nhân (APFanti perinuclear factor), kháng thể kháng chất sừng (AKA-
antikeratin antibodies) song chưa thể áp dụng phổ biến vì vấn đề kỹ thuật.
Năm 1998 Schellekens phát hiện protein filaggrin là kháng thể nguyên đích
của cả kháng thể APF và AKA, trong đó phân tử acid amin citrulline là thành
phần cấu tạo chủ yếu trong quyết định kháng nguyên của protein này. Do vậy,
xét nghiêm tìm kháng thể đặc hiệu có tên là kháng thể anti citrullinated
peptide (antiCCP antibodies) có trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp có thể thực hiện dễ dàng và phổ biến hơn. Giá trị của chúng là xuất hiện
sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp
dạng thấp có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti CCP thì độ
đặc hiệu trong viêm khớp dạng thấp rất cao [7], [30], [46], [26].
Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy, so với RF thì Anti CCP có độ
nhạy cao hơn trong giai đoạn sớm của bệnh viêm khớp dạng thấp; có độ đặc
hiệu cao hơn (giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác có biểu hiên viêm
khớp); có giá trị tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm khớp thực sự trên
cơ sở một viêm khớp không xác định được nguyên nhân tốt hơn; có sự thay đổi
nồng độ kháng thể liên quan với mức độ đáp ứng điều trị chặt chẽ hơn. Một
trường hợp viêm khớp dạng thấp có anti CCP dương tính sẽ có khả năng tổn
thương phá hủy khớp nặng hơn (đánh giá gián tiếp bằng hình ảnh Xquang),
nhanh hơn một trường hợp có antiCCP âm tính [27], [28], [29], [32], [35], [31].
Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ nhất (CCP1): Được
tạo ra do đóng vòng các peptid tạo điều kiện cho các epitope chứa citrulline
bộc lộ vị trí tốt nhất cho các kháng thể đặc hiệu gắn vào. Các đoạn peptide
15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
chứa citrulline trên có nguồn gốc người. Xét nghiệm dùng kháng nguyên
CCP1 có độ đặc hiệu cao (98%), độ nhạy khoảng 68%-75% trong chẩn đoán
VKDT [34], [19].
Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ hai (CCP 2): được
tạo ra bằng cách đóng vòng các đoạn peptide chứa citrulline có tính phản ứng
mạnh nhất được lựa chọn từ các mẫu huyết thanh bệnh nhân VKDT. Việc
đóng vòng các đoạn pepide này cho phép bộc lộ rõ các epitope đặc hiệu chứa
citrulline. Xét nghiệm dùng CCP2 làm kháng nguyên để phát hiện kháng thể đặc
hiệu trong VKDT có độ đặc hiệu tương tự dùng kháng nguyên CCP1, nhưng có
độ nhạy cao hơn (khoảng 80%). Xét nghiệm anti CCP2 hiện được dùng phổ biến
trên thế giới [7], [32], [35].
Xét nghiệm anti CCP1 có thể dùng để tìm kháng thể có trong các mẫu
bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người, dịch khớp của người và
các mẫu bệnh phẩm của động vật. Xét nghiệm anti CCP2 chỉ phát hiện được
kháng thể trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người.
Tuy vậy xét nghiệm anti CCP2 có giá trị hơn xét nghiệm anti CCP1 trong
việc chẩn đoán phân biệt các bệnh khớp ở giai đoạn sớm. [7], [18], [27].
1.2.2. Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể anti CCP
Hiện nay có 3 kỹ thuật định lượng anti CCP:
Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang ( trên máy miễn dịch huỳnh quang
AKXYM của Abbot Hoa Kỳ ).
Kỹ thuật miễn dịch enzym ( ELIZA ), kỹ thuật này sử dụng máy ELIZA tự
động hoặc bán tự động.
Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang ( máy miễn dịch ACHITECT 1000 hoặc
2000 của Abbot )
1.2.3. Giá trị của kháng thể anti CCP trong chấn đoán VKDT
16
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
– Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán
bệnh VKDT.
Độ đặc hiệu của anti CCP1 và anti CCP2 tương tự nhau. Chỉ có một tỉ lệ
rất nhỏ anti CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người có bệnh
khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể antiCCP đặc hiệu cho VKDT.
– Giá trị tiên lượng của antiCCP trong bệnh VKDT.
Kháng thể anti CCP có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh
bệnh nhân VKDT với độ nhạy 40-60% [14]. Kết quả của một số nghiên cứu
cho thấy anti CCP có giá trị cao trong dự báo sự xuất hiện của bệnh. Bệnh
nhân VKDT có kháng thể anti CCP sẽ có nhiều tổn thương trên X quang hơn
bệnh nhân VKDT không có kháng thể anti CCP, và do đó nó dự báo tình
trạng hủy hoại khớp dẫn đến tàn phế. Kháng thể anti CCP phối hợp RF là yếu
tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh tốt nhất [25].
Trong các bệnh viêm khớp giai đoạn sớm chưa xác định được nguyên
nhân (early undifferentiated arthritis): Kháng thể anti CCP dương tính ở các
bệnh nhân viêm khớp không rõ nguyên nhân giai đoạn sớm sau này có khả năng
trở thành VKDT thực sự. Anti CCP 2 có giá trị tiên lượng tốt nhất, sau đó đến
anti CCP1, cuối cùng là IgA RF. Kháng thể anti CCP được phát hiện trong giai
đoạn rất sớm của bệnh có thể giúp các nhà lâm sàng quyết định chiến lược điều
trị tối ưu ngay từ đầu nhằm hạn chế quá trình hủy khớp ngay ở giai đoạn sớm.
Do nhiều các giá trị trên, các nhà thấp khớp học đã nghiên cứu và đưa
anti CCP thành một tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT, bổ sung cho RF hoặc dùng
xét nghiệm anti CCP như một xét nghiệm sàng lọc VKDT [21].
17
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm
khớp dạng thấp
1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Những năm gần đây trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu
lớn, nhỏ về kháng thể anti CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT.
* Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể Anti CCP.
Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về Anti
CCP đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac và
cộng sự đã đưa ra các đánh giá như sau [13]:
– Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti CCP 1 thấp hơn của anti CCP 2, độ nhạy
của anti CCP trong nhóm sớm thấp hơn trong nhóm muộn (bảng dưới).
Thời gian
mắc bệnh
Độ nhạy
AntiCCP1
AntiCCP2
RF
< 6 tháng
48% (39%-8%)
< 12 tháng
49% (41%-66%)
51% (41%-64%)
>24 tháng
53% (44%-60%)
71% (44%-97%)
Chung
53% (41%-68%)
68%(39%-94%)
60% (25%-95%)
Độ đặc hiệu của anti CCP1 (96%) tương tự của anti CCP2 (95%),
nhưng cao hơn hẳn RF (79%).
– Nhóm chứng khoẻ mạnh: Anti CCP1 chỉ dương tính ở 1,5% trường hợp
và anti CCP2 dương tính với tỉ lệ thấp hơn (0,4%).
– Nhóm chứng bệnh: Tỷ lệ anti CCP dương tính tương đối thấp (từ 0 đến
9%). Nhưng so với nhóm chứng khỏe mạnh tỉ lệ anti CCP dương tính ở
nhóm chứng bệnh cao hơn. Tỉ lệ anti CCP2 dương tính cao nhất trong bệnh
18
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triển
thành VKDT.
Độ nhạy của anti CCP trong nhóm bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chẩn
đoán xác định là VKDT cao hơn trong nhóm bệnh nhân VKDT mới khởi
phát, chưa đầy đủ tiêu chuẩn ACR 1987. Độ nhạy của anti CCP cũng tăng dần
theo thời gian mắc bệnh VKDT [16].
Năm 2012, Manivelavan và các cộng sự nghiên cứu 90 bệnh nhân gồm
60 bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 và 30 bệnh
nhân khỏe mạnh, trong 60 bệnh nhân VKDT có 30 bệnh nhân có thời gian
mắc bệnh dưới 2 năm và 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 3 đến 15
năm. Xét nghiệm Anti CCP và RF được làm bằng phương pháp ELISA và đo
độ đục. Mức độ hoạt động được đánh giá dựa vào thời gian mắc bệnh, thời
gian cứng khớp buổi sáng, biến dạng bàn tay, tổn thương trên X quang. Kết
quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của Anti CCP tương ứng là 83% và
96%; của RF lầm lượt là 70% và 86%. Anti CCP có khả năng đặc biệt trong
việc phát hiện bệnh VKDT, vượt trội hơn so với yếu tố thấp RF. Anti CCP
đóng vai trò độc lập trong tiên đoán tổn thương khớp trên X quang và tiến
triển của bệnh nhân VKDT [33].
Năm 2014, trong một nghiên cứu thuần tập mới được công bố trên J
Rheumatoid với cỡ mẫu 813 bệnh nhân được chia thành 4 nhóm, cho kết quả
gợi ý mối liên quan giữa tổn thương X quang trong giai đoạn đầu với mức độ
dương tính Anti CCP của các bệnh nhân viêm khớp không xác định [37].
Năm 2014, một nghiên cứu so sánh giữa giá trị của Anti CCP 2, Anti
CCP3 cho kết quả khả năng phát hiện bệnh của cả hai xét nghiệm không có gì
khác biệt, chỉ là Anti CCP 2 không có bằng chứng thống nhất về khả năng
chẩn đoán bệnh như anti CCP 3 [15].
