10705_Phân tích các trường hợp phản vệ ghi nhận từ báo cáo ADR tại Việt Nam giai đoạn 2010-2013

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TUẤN SƠN

PHÂN TÍCH CÁC TRƯỜNG HỢP
PHẢN VỆ GHI NHẬN TỪ
BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM
GIAI ĐOẠN 2010-2013

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2015

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TUẤN SƠN

PHÂN TÍCH CÁC TRƯỜNG HỢP
PHẢN VỆ GHI NHẬN TỪ
BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM
GIAI ĐOẠN 2010-2013

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn :
1. TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. DS. Lê Thị Thùy Linh
Nơi thực hiện:
Trung tâm DI&ADR quốc gia

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới TS. Nguyễn
Hoàng Anh – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, giảng viên bộ
môn Dược lý trường ĐH Dược Hà Nội. Đối với tôi, thầy luôn là tấm gương sáng
về tinh thần trách nhiệm cũng như sự đam mê, nghiêm túc trong công việc.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến DS Lê Thị Thùy
Linh – Giảng viên trường ĐH Y Dược Hải Phòng, chị là người đã tận tâm dìu dắt
và hướng dẫn tôi. Chị đã dành rất nhiều thời gian và tâm huyết hỗ trợ và lắng nghe,
giúp tôi giải quyết từ những vấn đề nhỏ nhất.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Th.S Trần Thu Thủy, cán bộ Trung
tâm DI & ADR Quốc gia, chị là người đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận.
Đồng thời, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới DS. Nguyễn Hoàng Anh – cán bộ
Trung tâm DI & ADR Quốc gia. Anh là người luôn giúp đỡ và tạo điều kiện cho
tôi hoàn thành khóa luận này
Tôi xin cảm ơn các anh chị cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo điều
kiện và giúp đỡ tôi. Nơi đây luôn tạo cho tôi cảm giác gần gũi, thân thiện và gắn bó
với tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Xin cảm ơn các thầy cô giáo bộ
môn Dược Lý đã hỗ trợ em thực hiện khóa luận. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn
tới gia đình và bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi
vượt qua những lúc khó khăn và mệt mỏi nhất trong thời gian học tập và làm việc.

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2015
Sinh viên
Nguyễn Tuấn Sơn

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
……………………………………………………………………………….. 2
1.1.
TỔNG QUAN VỀ PHẢN VỆ
……………………………………………………………………. 2
1.1.1.
Khái niệm phản vệ ………………………………………………………………………….. 2
1.1.2.
Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ
………………………………………………………….. 4
1.1.3.
Tác nhân gây phản vệ ……………………………………………………………………… 6
1.1.4.
Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ ………………………………………. 8
1.1.4.1. Dự phòng phản vệ
…………………………………………………………………………… 8
1.1.4.2. Xử trí bằng adrenalin và các biện pháp khác
…………………………………….. 10
1.2.
HỆ THỐNG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA
THUỐC
………………………………………………………………………………………………………….. 11
1.2.1.
Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc ………………… 11
1.2.2.
Sự hình thành tín hiệu phản vệ từ cơ sở dữ liệu về báo cáo tự nguyện …. 12
1.3.
MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ TRONG CƠ SỞ
DỮ LIỆU BÁO CÁO TỰ NGUYỆN …………………………………………………………………. 13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………….. 15
2.1.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
………………………………………………………………….. 15
2.1.1.
Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………………. 15
2.1.2.
Tiêu chuẩn xác định báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ
..

……………………………………………………………………………15
2.1.3.
Quy trình lựa chọn báo cáo liên quan đến các trường hợp phản vệ và báo
cáo không liên quan đến các trường hợp phản vệ
…………………………………………… 15
2.2.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………………………………………………….. 17
2.2.1.
Khảo sát đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ
. 17
2.2.2.
Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ với một số
thuốc cụ thể dựa trên báo cáo case và non-case
……………………………………………… 18
2.3.
PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU …………………………………………………………. 19
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ
…………………………………………………………………………………… 20
3.1.
ĐẶC ĐIỂM BÁO CÁO LIÊN QUAN ĐẾN CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ
GHI NHẬN TỪ HỆ THỐNG BÁO CÁO ADR CỦA VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2010 –
2013…………….
…………………………………………………………………………………………….. 20
3.1.1.
Số lượng và tỷ lệ báo cáo phản vệ …………………………………………………… 21

3.1.2.
Thông tin về bệnh nhân………………………………………………………………….. 21
3.1.2.1. Thông tin về tuổi, giới …………………………………………………………………… 21
3.1.2.2. Thông tin về tiền sử dị ứng …………………………………………………………….. 22
3.1.2.3. Thông tin về bệnh mắc kèm liên quan đến tình trạng dị ứng của bệnh nhân
………………………………………………………………………………………..24
3.1.3.
Thông tin về thuốc nghi ngờ …………………………………………………………… 24
3.1.3.1. Thông tin về đường dùng của thuốc nghi ngờ …………………………………… 24
3.1.3.2. Thông tin về nhóm thuốc nghi ngờ gây phản vệ ……………………………….. 25
3.1.3.3. 10 hoạt chất nghi ngờ nhiều nhất
…………………………………………………….. 28
3.1.4. Thông tin về phản vệ
…………………………………………………………………………. 29
3.1.4.1. Thông tin về thời gian tiềm tàng xuất hiện phản vệ …………………………… 29
3.1.4.2. Biểu hiện của phản vệ trên các hệ cơ quan ……………………………………….. 29
3.1.4.3. Mức độ nghiêm trọng
…………………………………………………………………….. 31
3.1.4.4. Đánh giá mức quy kết ADR là trường hợp phản vệ …………………………… 31
3.1.5. Thông tin về xử trí phản vệ
………………………………………………………………… 32
3.1.5.1. Cách xử trí
……………………………………………………………………………………. 32
3.1.5.2. Kết quả sau xử trí
………………………………………………………………………….. 33
3.2.
ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU CỦA CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN
VỆ VỚI MỘT SỐ THUỐC CỤ THỂ DỰA TRÊN CƠ SỞ DỮ LIỆU
……………………. 33
3.2.1.
Đặc điểm bệnh nhân của nhóm case so với nhóm non-case
………………… 33
3.2.2.
Tín hiệu của các trường hợp phản vệ của một số hoạt chất trên cơ sở dữ
liệu

…………………………………………………………………………………………………… .34
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
………………………………………………………………………………… 38
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………………………………………………………………. 46
KẾT LUẬN
…………………………………………………………………………………………………….. 46
ĐỀ XUẤT
………………………………………………………………………………………………………. 47

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR
Adverse drug reactions – Phản ứng có hại của thuốc
ATC
Anatomical Therapeutic Chemical – Hệ thống phân loại thuốc dựa
trên cơ quan giải phẫu, tác dụng điều trị, tính chất hóa học
PEF
Peak expiratory flow – Lưu lượng đỉnh thở ra
WAO
World Allergy Organization – Tổ chức dị ứng thế giới
UMC
Uppsala Monitoring Centre – Trung tâm theo dõi Uppsala
NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammatory drugs – Thuốc chống viêm không
steroid
NIAID/FAAN Viện Quốc Gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ và Hệ
thống giám sát Phản vệ và Dị ứng thức ăn
ROR
Reporting odds ratio – Tỷ suất chênh báo cáo
CI95%
Khoảng tin cậy 95%
SpO2
Độ bão hòa oxi trong máu
WHO
World Health Organization-Tổ chức Y tế Thế Giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Một số định nghĩa liên quan đến phản vệ
Trang 3
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ
Trang 5
Bảng 3.1: Thông tin về tiền sử dị ứng của bệnh nhân
Trang 22
Bảng 3.2: Thông tin về thuốc đã từng gây dị ứng và thuốc nghi
ngờ cùng nhóm trong báo cáo phản vệ
Trang 23
Bảng 3.3: Thông tin về bệnh mắc kèm liên quan đến tình trạng
dị ứng
Trang 24
Bảng 3.4: Đường dùng của thuốc nghi ngờ
Trang 25
Bảng 3.5: Thông tin về nhóm thuốc nghi ngờ gây phản vệ
Trang 26
Bảng 3.6: 10 hoạt chất nghi ngờ nhiều nhất
Trang 28
Bảng 3.7 :Thời gian tiềm tàng xuất hiện phản vệ
Trang 29
Bảng 3.8: Biểu hiện phản vệ trên bệnh nhân
Trang 30
Bảng 3.9: Biểu hiện nghiêm trọng ghi nhận từ báo cáo phản vệ
Trang 31
Bảng 3.10: Cách xử trí ghi nhận từ báo cáo phản vệ
Trang 32
Bảng 3.11: Đặc điểm bệnh nhân giữa nhóm case và non-case
Trang 34
Bảng 3.12: ROR hiệu chỉnh của những thuốc hình thành tín
hiệu phản vệ
Trang 35

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1: Quy trình lựa chọn báo cáo ADR liên quan đến các
trường hợp phản vệ
Trang 16
Hình 3.1: Kết quả quy trình lựa chọn báo cáo case và non-case
Trang 20
Hình 3.2: Số lượng và tỷ lệ báo cáo phản vệ theo từng năm
Trang 21

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Phản vệ là một là phản ứng dị ứng nghiêm trọng, khởi phát nhanh và có thể
gây tử vong [52]. Đây được coi là một trong những trường hợp nguy hiểm nhất trên
lâm sàng do diễn biến nhanh, có thể gây tử vong và không thể dự đoán được. Trên
thế giới, tỷ lệ các trường hợp phản vệ được báo cáo hàng năm vào khoảng 3,2-
49,8/100.000 dân. Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi các thuốc trong điều trị, số
trường hợp phản vệ do thuốc ngày càng tăng và gây ra nhiều hậu quả đáng tiếc [48].
Tại nhiều quốc gia, các nghiên cứu về các trường hợp phản vệ dựa trên dữ liệu
báo cáo ADR tự nguyện đã được thực hiện. Đây là nguồn dữ liệu quan trọng để
đánh giá việc hình thành tín hiệu và đưa ra những cảnh báo kịp thời liên quan đến
an toàn trong sử dụng thuốc. Tại Việt Nam, theo tổng kết của Trung tâm DI & ADR
Quốc gia, trong năm 2012 đã có 374 báo cáo phản vệ được tiếp nhận chiếm 11,55%
toàn bộ báo cáo ADR [8]. Đây là một con số lớn và đáng quan tâm về tình hình
phản vệ ở Việt Nam. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá chi
tiết về báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo
cáo tự nguyện của Việt Nam.
Xuất phát từ thực tế trên, với mục đích cung cấp thông tin giúp thực hành dự
phòng, phát hiện và xử trí phản vệ hợp lý, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích các
trường hợp phản vệ ghi nhận từ báo cáo ADR tại Việt Nam giai đoạn 2010-2013”
với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo
ADR của Việt Nam giai đoạn 2010 – 2013.
2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ với một số
thuốc cụ thể dựa trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR.
2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.
Tổng quan về phản vệ
1.1.1. Khái niệm phản vệ
Vào năm 1901, thuật ngữ “phản vệ – anaphylaxis” lần đầu tiên được sử dụng
bởi Charles Richet và Paul để mô tả hiện tượng quan sát được khi tiêm dung dịch
glycerin chiết xuất từ sợi xúc tu một loài sứa biển vào vịt, thỏ và sau đó là chó. Ý
định ban đầu của thí nghiệm là tạo miễn dịch với độc tố của loài sứa biển cho các
vật nuôi này. Tuy nhiên, khi thực hiện họ đã thấy có một hiện tượng khác xảy ra.
Sau lần tiêm thứ nhất nhằm “tạo miễn dịch”, những con chó nhạy cảm hơn với độc
tố ở lần tiêm thứ hai, chúng mệt lả và chết nhanh chóng. Phản ứng xảy ra ở liều thấp
hơn liều tạo miễn dịch rất nhiều, hơn nữa hình thức tử vong cũng khác với khi dùng
liều độc. Điều này này diễn ra trái ngược với ý định tạo miễn dịch ban đầu và họ gọi
hiện tượng này là phản vệ – anaphylaxis (“ana” trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là
“chống lại” còn “phylaxis” nghĩa là “bảo vệ”). Phát hiện này đã giúp Charles Richet
đoạt giải Nobel năm 1913 [34].
Khái niệm này nhanh chóng được công nhận trên lâm sàng. Đến năm 1925,
Arthur Coca đã viết một chương về phản vệ trong cuốn sách về miễn dịch của ông.
Tuy nhiên, vào thời điểm đó, hiểu biết về hiện tượng này mới chỉ dừng lại trên một
số mô hình động vật, và cũng chưa ghi nhận được ca tử vong nào do tăng nhạy cảm
trên người, mặc dù có rất nhiều bệnh nhân phải tiêm thuốc trong khoảng thời gian
dài. Vì thế một câu hỏi được đặt ra là: liệu con người có thuộc nhóm động vật miễn
nhiễm với phản vệ? [34].
Đến khi thuốc được sử dụng rộng rãi hơn, đã có những bằng chứng cho thấy
con người cũng có nguy cơ gặp phản vệ và đến năm 1945, hiện tượng này đã được
Robert Cooke định nghĩa là một tuýp miễn dịch đặc biệt của protein cảm ứng
(hapten) nhạy cảm trong cơ thể người hoặc động vật và có thể coi phản vệ như một
loại dị ứng [34].
Cùng với sự gia tăng chóng mặt các loại thuốc mới và việc kê đơn nhiều thuốc
một lúc, thì số lượng các trường hợp phản vệ cũng tăng lên tương ứng, phần nhiều
trong số đó xảy ra qua trung gian miễn dịch IgE. Do đó, vào năm 1970, phản vệ
(anaphylaxis) được định nghĩa là “một phản ứng dị ứng toàn thân khởi phát nhanh
3

do sự giải phóng IgE của các chất trung gian từ tế bào mast và basophil”. Tuy nhiên
đã có những trường hợp ghi nhận được, phản ứng xảy ra theo một cơ chế khác mà
không liên quan đến trung gian miễn dịch IgE. Vì vậy, thuật ngữ “anaphylactoid
reaction” đã được ra đời để mô tả những biến cố có biểu hiện lâm sàng tương tự
nhưng không qua trung gian miễn dịch IgE [34].
Kể từ khi xuất hiện, đã có nhiều tranh luận về thuật ngữ này, năm 2003, Tổ
chức Dị ứng Thế giới (WAO) đã đề nghị không sử dụng thuật ngữ “anaphylactoid”
và tất cả các biến cố trên, bất kể thông qua cơ chế nào cũng đều gọi chung là phản
vệ (anaphylaxis). Trong đó, phản vệ được phân loại theo cơ chế thông qua miễn
dịch hoặc không thông qua miễn dịch. Các trường hợp phản vệ không thông qua
miễn dịch được coi là tương tự thuật ngữ “anaphylactoid”, và các trường hợp thông
qua miễn dịch tiếp tục được phân thành nhóm qua trung gian IgE và không qua IgE
[19, 20]. Tuy nhiên, cho đến nay thuật ngữ “anaphylactoid” vẫn được nhiều nghiên
cứu sử dụng. Sự khác biệt giữa việc sử dụng các thuật ngữ “anaphylaxis” và
“anaphylactoid” của WAO so với cách định nghĩa trước đây được trình bày trong
bảng 1.1
Bảng 1.1 Một số định nghĩa liên quan đến phản vệ [34] Định nghĩa
Định nghĩa theo WAO
Định nghĩa trước đây
Phản vệ – anaphylaxis
Có thể có hoặc không
thông quan cơ chế miễn
dịch
Chỉ sử dụng cho các
trường hợp phản vệ thông
qua trung gian IgE
Anaphylactoid
Không sử dụng
Chỉ sử dụng cho các
trường hợp phản vệ không
thông qua trung gian IgE
Ví dụ về phản vệ
– Phản ứng xảy ra khi
truyền máu liên quan tới
IgG hoặc IgM

– Phản vệ do chất cản
quang (giải phóng trực
tiếp histamin)

– Phản vệ do dị ứng tôm

– Phản vệ thông qua miễn
dịch, không qua trung
gian IgE

– Phản vệ không thông
qua miễn dịch

– Phản vệ thông qua miễn
dịch, qua trung gian IgE

– Anaphylactoid reaction

– Anaphylactoid reaction

– Anaphylaxis

4

Các cuộc tranh luận này vẫn tiếp diễn với nỗ lực đưa ra một định nghĩa được
chấp nhận rộng rãi. Tháng 7 năm 2005, Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền
nhiễm Hoa Kỳ phối hợp với Hệ thống giám sát Phản vệ và Dị ứng thức ăn đã triệu
tập cuộc họp thứ hai về phản vệ, với đại diện từ 16 tổ chức và các cơ quan chính
phủ khác nhau đến từ Bắc Mỹ, Châu Âu, và Úc. Tại đây, các chuyên gia đã thống
nhất đưa ra một định nghĩa rộng về phản vệ như sau: ”phản vệ là một phản ứng dị
ứng nghiêm trọng, khởi phát nhanh và có thể gây tử vong”. Định nghĩa này nhằm
phản ánh diễn biến và mức độ nghiêm trọng của phản vệ và có thể sử dụng cho cả
giới y khoa và trong cộng đồng [48].
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ
Biểu hiện lâm sàng của phản vệ có thể xuất hiện trên bất kỳ hệ cơ quan nào,
nhưng chủ yếu gặp trên da, hệ hô hấp, hệ tiêu hóa và hệ tim mạch. Các dấu hiệu và
triệu chứng rất đa dạng bao gồm: mày đay, phù mạch, khó thở, thở khò khè, phù nề
đường hô hấp trên, chóng mặt, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn, đau quặn bụng, đỏ da,
nhức đầu và đau ngực [52].
Để xác định các trường hợp phản vệ thì không có tiêu chuẩn vàng mà đều dựa
vào các triệu chứng trên lâm sàng và đã có nhiều bộ tiêu chí đã được đề xuất như
tiêu chí của của Viện Quốc gia về Dị ứng và bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ [48], của
Hội hồi sức Anh [52] và của Ruggeberg và cộng sự [45]. Trong đó, tiêu chuẩn xác
định của Viện Quốc gia về Dị ứng và bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ là bộ tiêu chí được
áp dụng trong hầu hết các nghiên cứu cũng như hướng dẫn của các hội chuyên môn
về phản vệ. Kết quả từ một nghiên cứu so sánh giữa bộ tiêu chí này với bộ tiêu chí
của Ruggeberg và cộng sự áp dụng trong chẩn đoán các trường hợp phản vệ đã cho
kết quả tương đồng [17]. Tiêu chuẩn này được xây dựng với mục tiêu giúp cho việc
chẩn đoán đơn giản, nhanh chóng. Bộ tiêu chí cụ thể này được trình bày trong bảng
1.2 dưới đây

5

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ [48] Bệnh nhân sẽ được chẩn đoán là phản vệ khi thỏa mãn một trong ba tiêu chí sau:
Tiêu chí 1. Khởi phát cấp tính, có tổn thương của da/niêm mạc, hoặc cả hai (ví dụ,
ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)
VÀ ÍT NHẤT MỘT TRONG CÁC TRIỆU CHỨNG SAU
a. Tổn thương đường hô hấp (ví dụ khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít,
giảm PEF, giảm oxy máu)
b. Hạ huyết áp, hoặc có triệu chứng liên quan (ví dụ ngất, tiểu không tự chủ)
Tiêu chí 2. Hai hoặc nhiều triệu chứng sau đây xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp
xúc với một dị nguyên có khả năng gây dị ứng:
a. Tổn thương trên da/niêm mạc (như ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch,
sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)
b. Tổn thương đường hô hấp (như khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít,
giảm PEF, giảm oxy máu)
c. Hạ huyết áp hoặc các triệu chứng liên quan (như ngất, tiểu không tự chủ)
d. Triệu chứng tiêu hóa dai dẳng (như đau quặn bụng, nôn)
Tiêu chí 3. Hạ huyết áp xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng đã
được biết đến:
a. Trẻ sơ sinh và trẻ em: huyết áp tâm thu thấp (tùy theo độ tuổi) hoặc giảm hơn
30% huyết áp tâm thu *
b. Người lớn: huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm hơn 30% so với huyết áp bình thường * Huyết áp tâm thu thấp ở trẻ em được định nghĩa là nhỏ hơn 70 mmHg với trẻ em 1 tháng đến 1 năm; nhỏ hơn (70 mmHg + [2 x số tuổi]) với trẻ em 1 đến 10 tuổi và nhỏ hơn 90 mmHg với trẻ 11-17 tuổi. Các tiêu chuẩn này tuy không bao quát được 100% nhưng được tin tưởng có khả năng giúp chẩn đoán được ít nhất 95% các trường hợp phản vệ. Do phần lớn các trường hợp phản vệ đều có triệu chứng trên da và đã được ghi nhận trong hơn 6 80% trường hợp khi đánh giá nên có trên 80% trường hợp phản vệ được xác định bởi tiêu chí 1, ngay cả khi không biết nguyên nhân và tình trạng dị ứng của bệnh nhân [48]. Tuy nhiên, triệu chứng trên da vẫn có thể không xuất hiện trong 20% các trường hợp phản vệ, đặc biệt trong trường hợp trẻ em dị ứng với thức ăn hoặc nọc độc của côn trùng [11, 47]. Do đó, ở những bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng hoặc có khả năng phơi nhiễm với dị nguyên, tiêu chí 2 sẽ là cơ sở để chẩn đoán phản vệ. Triệu chứng trên tiêu hóa được coi như một đích phản ứng bởi nó liên quan đến mức độ nghiêm trọng của phản vệ [13]. Còn tiêu chí cuối cùng (hạ huyết áp quá mức sau khi tiếp xúc với một nguyên nhân gây dị ứng đã được biết đến) ít gặp hơn [41]. 1.1.3. Tác nhân gây phản vệ Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy những tác nhân gây phản vệ chủ yếu là thức ăn, nọc độc côn trùng và thuốc [49]. Nguy cơ gây phản vệ của các tác nhân phụ thuộc tuổi, vùng, mức độ phơi nhiễm, nhưng cũng phụ thuộc nhiều vào nguồn dữ liệu. Trong một nghiên cứu từ các bác sĩ thực tập ở Đức, các học viên nói chung và bác sĩ da liễu coi nọc độc là nguyên nhân phổ biến nhất của phản vệ, trong khi các bác sĩ X quang và bác sĩ ung thư lại cho rằng thuốc mới là nguyên nhân hay gặp nhất [64]. Thức ăn Phản vệ do thực phẩm là nguyên nhân hàng đầu của các ca cấp cứu tại Mỹ, đặc biệt với trẻ em [26]. Thực phẩm hay gây dị ứng khác nhau giữa các quốc gia và phụ thuộc vào thói quen ăn uống của từng nơi. Ở Mỹ, thực phẩm gây dị ứng nhiều nhất là đậu, trong khi ở Hồng Kông và Nam Âu lại là hải sản. Hầu hết các trường hợp phản vệ xảy ra khi sử dụng thức ăn qua đường thực quản, tuy nhiên, cũng đã có những bệnh nhân bị phản vệ do hít phải chất gây dị ứng từ cá, động vật có vỏ, đậu nành, ngũ cốc, trứng, sữa... trong không khí khi nấu hoặc chế biến thực phẩm [34]. Nọc độc côn trùng 7 Kết quả phân tích các nghiên cứu gần đây về phản vệ cho thấy phản vệ do côn trùng chiếm 7,3-59% tổng số các trường hợp được báo cáo. Ở Đức mỗi năm có khoảng 20 người chết vì phản vệ do côn trùng đốt. Nọc độc gây phản vệ hoặc các phản ứng dị ứng khác có nguồn gốc chủ yếu từ bộ Cánh màng (Hymenoptera), hay gặp nhất là ong mật, đôi khi là những loài ong khác hoặc kiến. Vết đốt của côn trùng khác như muỗi, rệp, bọ chét, muỗi vằn tuy hiếm nhưng cũng có thể gây ra các phản ứng dị ứng toàn thân [49]. Thuốc Kết quả từ một nghiên cứu tại Úc của Liew và Williamson cho thấy thuốc là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do phản vệ [31]. Theo hướng dẫn của WAO, các nhóm dược lý thường gây phản vệ là, kháng virus, kháng nấm và NSAIDs [51]. Trong một nghiên cứu tại Thụy Sĩ về các trường hợp phản vệ nghiêm trọng với triệu chứng trên tuần hoàn, số ca phản vệ do thuốc gần gấp đôi số ca do thức ăn, trong đó, NSAIDs là nhóm thuốc bị nghi ngờ nhiều nhất sau đó là thuốc kháng sinh [49]. Tuy nhiên đối với các vùng khác nhau trên thế giới thì tỷ lệ thuốc nghi ngờ gây phản vệ khác nhau do dịch tễ và thói quen sử dụng thuốc của bác sĩ và cộng đồng. Kháng sinh Phản vệ là một phản ứng nguy hiểm có thể xảy ra khi dùng kháng sinh, phản ứng này thường qua trung gian miễn dịch IgE. Vì vậy các triệu chứng xảy ra rầm rộ do sự giải phóng histamin và các chất gây nên quá trình viêm ngay sau khi hapten và kháng thể tương tác với nhau [34]. NSAIDs Phản vệ khi dùng NSAID có thể thông qua trung gian miễn dịch IgE nhưng cũng có một số ít bệnh nhân phản vệ không thông qua trung gian miễn dịch IgE mà theo con đường COX-1 [34]. Thuốc gây mê và thuốc gây tê Phản vệ trong quá trình gây mê là phản ứng nghiêm trọng và rất dễ gây tử vong. Trong quá trình gây mê, bệnh nhân phải dùng rất nhiều thuốc, tuy nhiên, 8 nhiều nghiên cứu đã chỉ ra nguyên nhân hàng đầu gây phản vệ trong quá trình gây mê là thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh cơ (NMBAs) [10],[49]. Thuốc gây tê là tác nhân thường gặp gây ra các phản ứng dị ứng kiểu phản vệ. Cơ chế phản ứng dị ứng do thuốc gây tê vẫn chưa được làm rõ, phản vệ do thuốc gây tê thường được cho là không qua trung gian miễn dịch. Nếu phản vệ trong quá trình gây mê thông qua trung gian miễn dịch IgE sẽ đặc biệt nghiêm trọng [49]. Chất cản quang Việc sử dụng kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính càng ngày càng tăng thì chất cản quang được sử dụng ngày càng nhiều. Mặc dù từ khi chất cản quang không ion hóa nồng độ thấp được sử dụng thay cho chất cản quang ion hóa nồng độ cao thì nguy cơ bị dị ứng giảm mạnh, nhưng theo ước tính vẫn có 1-3 trường hợp tử vong do phản vệ xảy ra trên 100.000-1.000.000 lượt dùng nhóm này [27]. Phản ứng dị ứng sau khi dùng chất cản quang thường xảy ra ngay lập tức (trong vòng 1 giờ) với cơ chế dị ứng thông qua trung gian miễn dịch IgE [49]. 1.1.4. Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ Với mục tiêu giảm thiểu các tai biến, tử vong do các trường hợp phản vệ gây ra, các hội chuyên môn trên thế giới đã đưa ra những hướng dẫn rất đầy đủ về cách dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ. Tại Việt Nam, ngày 4/5/1999, Bộ Y tế cũng ban hành thông tư 08/1999/TT-BYT để hướng dẫn các thầy thuốc tại các cơ sở khám chữa bệnh trong cả nước về cách dự phòng và xử trí [3]. 1.1.4.1. Dự phòng phản vệ Theo thông tư 08, Bộ Y tế yêu cầu các cơ sở khám chữa bệnh phải thực hiện đầy đủ các biện pháp dự phòng phản vệ cho bệnh nhân bằng cách khai thác kỹ tiền sử dị ứng. Bên cạnh đó, riêng với penicillin và streptomycin trước khi tiêm phải làm test thử phản ứng cho bệnh nhân [3]. Khai thác tiền sử dị ứng 9 Khai thác tiền sử dị ứng thuốc đã được nhiều tác giả nhấn mạnh vai trò trong các bệnh dị ứng nói chung và dị ứng thuốc nói riêng. Đã có một số bằng chứng cho rằng các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc có thể làm tăng nguy cơ dị ứng với các thuốc khác. Bình thường rủi ro xảy ra phản ứng dị ứng nghiêm trọng với các thuốc sulfonamid hoặc thuốc chống co giật chỉ vào khoảng 1/5000, nhưng nếu trong gia đình có một thành viên bị dị ứng với thuốc đó thì nguy cơ ấy tăng lên đáng kể đến 1/4. Do đó, việc sử dụng thuốc trên các bệnh nhân đã từng có tiền sử dị ứng đều cần phải lưu ý. Như vậy dù có liên quan ít hay nhiều với thuốc đã gây dị ứng trước đây thì cũng rất cần được cảnh báo về hiện tượng phản ứng chéo khi dùng thuốc [4]. Trước khi vào viện, bệnh nhân cần được khai thác triệt để tiền sử dị ứng theo trình tự đã được ghi rõ trong thông tư 08 của Bộ Y tế. Các thông tin khai thác được sẽ được ghi vào sổ bệnh án hoặc sổ khám bệnh. Khi phát hiện người bệnh có tiền sử dị ứng hoặc sốc phản vệ với một loại thuốc gì, thì bác sỹ phải cấp cho người bệnh một phiếu ghi rõ các thuốc gây dị ứng và nhắc người bệnh đưa phiếu này cho thầy thuốc mỗi khi khám chữa bệnh [3]. Test da Test da (test lẩy da, test trong da) là những thủ thuật quan trọng trên lâm sàng với mục đích xác định nguyên nhân gây phản ứng quá mẫn và đảm bảo an toàn khi sử dụng thuốc. Nguyên tắc test da là dựa trên cơ chế bệnh sinh của phản ứng dị ứng thuốc gây phản vệ [12]. Test lẩy da được chỉ định trên các bệnh nhân có cơ địa dị ứng nhưng bắt buộc phải tiêm thuốc có nguy cơ cao gây dị ứng hoặc bệnh nhân phải tiêm thuốc có thể bị dị ứng chéo với thuốc đã từng dị ứng. Test này được cân nhắc để sàng lọc khởi đầu do đơn giản, nhanh, chi phí thấp và có tính đặc hiệu cao. Test trong da thực hiện bằng cách tiêm dung dịch vô khuẩn pha loãng dị nguyên bề mặt vào hạ bì, và đọc kết quả sau 20 phút [12]. Test này được chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng và test lẩy da âm tính [4]. Độ nhạy, tính đặc hiệu hay độ chính xác khi âm tính phụ thuộc loại thuốc nghi ngờ. Một số thuốc có độ nhạy cao như kháng sinh penicillin, cephalosporin, nhưng cũng có thuốc độ nhạy chỉ ở mức trung bình hoặc thấp như sulfonamid, quinolon, macrolid và các thuốc kháng khuẩn 10 khác. Tỷ lệ dương tính đúng hiếm khi được kiểm tra vì lý do đạo đức. Những test này tuân theo quy trình chuẩn và được thực hiện bởi những người đã qua đào tạo, tuy nhiên nồng độ dị nguyên đối với từng thuốc và công cụ test chuẩn lại chưa rõ ràng. Hơn nữa đối với những thuốc ở dạng tiền chất và có thể tạo miễn dịch thì chỉ có test kích thích mới xác định được có phải nguyên nhân gây phản vệ hay không [34]. Test kích thích Test kích thích đã trở thành tiêu chuẩn vàng để xác định một loại thuốc gây phản vệ trong trường hợp dùng nhiều thuốc. Test kích thích có độ nhạy cao nhất, nhưng chỉ có thể được thực hiện trong những điều kiện được giám sát chặt chẽ và tại các trung tâm chuyên trách nhất định với điều kiện chăm sóc đặc biệt [34]. Những test này đặc biệt cần thiết với những kháng sinh không thuộc nhóm beta- lactam, hoặc kháng sinh beta-lactam nhưng test da cho kết quả âm tính. Test này nên được thực hiện sau một khoảng thời gian nhất định từ khi xảy ra phản ứng dị ứng (ít nhất là 1 tháng) bằng cách sử dụng lại thuốc nghi ngờ gây dị ứng. Đường dùng khi thực hiện test phụ thuộc vào loại thuốc bị nghi ngờ. Hiện tại phương pháp này chưa phổ biến ở Việt Nam [4],[34]. 1.1.4.2. Xử trí bằng adrenalin và các biện pháp khác Sử dụng adrenalin hợp lý Adrenalin là thuốc quan trọng nhất và không có chống chỉ định tuyệt đối trong cấp cứu phản vệ. Ngoài adrenalin, không có loại thuốc nào khác có thể tác động lên nhiều hệ cơ quan, bao gồm cả việc dự phòng và cấp cứu trong trường hợp tắc nghẽn đường thở khi bệnh nhân bị sốc. Adrenalin hiệu quả nhất khi dùng ngay sau khi khởi phát triệu chứng và nếu không được sử dụng kịp thời sẽ làm tăng nguy cơ tử vong của bệnh nhân [49]. Mặc dù đều coi adrenalin là thuốc đầu tay trong phản vệ nhưng liều dùng và đường dùng trong hướng dẫn năm 1999 của Bộ Y tế và các hướng dẫn gần đây trên thế giới lại có những điểm khác biệt. Liều tiêm adrenalin được khuyến cáo là 0,01 11 mg/kg cho cả trẻ em lẫn người lớn, tối đa 0,3 mg với trẻ em. Tuy nhiên, liều của người lớn trong hướng dẫn của Bộ Y tế là 0,5-1mg khác với các hướng dẫn còn lại (tối đa 0,5 mg) [3]. Bên cạnh đó, trong khi tất cả các hướng dẫn khác đều khuyên nên sử dụng đường tiêm bắp cho lần tiêm đầu tiên thì hướng dẫn của Bộ y tế chỉ có đường tiêm dưới da. Sau liều tiêm đầu tiên, adrenalin sẽ được tiêm nhắc lại sau từ 5-15 phút (tùy hướng dẫn) nếu cần. Nếu sau 1-2 liều nhắc lại, huyết áp bệnh nhân vẫn không ổn định thì việc thiết lập một đường truyền tĩnh mạch và theo dõi chặt chẽ huyết áp là cần thiết [3, 16, 38, 51, 52]. Các biện pháp khác Bên cạnh adrenalin, tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân, điều kiện trang thiết bị và trình độ chuyên môn của từng bệnh viện, có thể cân nhắc dùng thêm thuốc hoặc biện pháp can thiệp khác bao gồm đảm bảo oxy, truyền dịch, sử dụng thuốc kích thích beta-2 đường hít tác dụng ngắn, kháng histamin H1, kháng histamin H2, corticoid đường toàn thân,thuốc co mạch và truyền dịch như những chỉ định hàng hai và hàng ba. Sau khi huyết áp ổn định cần theo dõi bệnh nhân ít nhất 24 giờ [3, 16, 38, 51, 52]. 1.2. Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc 1.2.1. Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc Hệ thống báo cáo tự nguyện về ADR được định nghĩa là “hệ thống thu thập các báo cáo về phản ứng có hại của thuốc, được các cán bộ y tế cũng như các công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về cơ quan có thẩm quyền quản lý về các phản ứng có hại của thuốc” [61]. Mục đích chính của hệ thống này là phát hiện kịp thời các tín hiệu về an toàn thuốc, đưa ra giả thuyết và cung cấp những thông tin quan trọng về các đối tượng và yếu tố nguy cơ. Sau đó, tín hiệu sẽ được đánh giá và phân tích sâu hơn để đưa ra các can thiệp quản lý kịp thời. Báo cáo ADR tự nguyện sẽ đặc biệt có ích khi phát hiện những phản ứng hiếm gặp và xảy ra muộn, bởi vì hệ thống có khả năng theo dõi trong suốt vòng đời của thuốc [42], [61]. 12 Trên thế giới, hầu hết các nước đều có trung tâm hoặc đơn vị Cảnh giác dược quốc gia để theo dõi phản ứng có hại của thuốc. Nhiệm vụ chủ yếu của các trung tâm này là thu thập báo cáo ADR tự nguyện, sau đó tiến hành thẩm định phản hồi đến người báo cáo và cơ quan quản lý ở quốc gia mình. Những báo cáo này sau đó được gửi về Trung tâm theo dõi ADR tại Uppsala, Thụy Điển (Trung tâm WHO– UMC). Tại đây, thông tin về báo cáo ADR từ nhiều quốc gia sẽ được tổng hợp vào hệ thống, được theo dõi và đánh giá sâu hơn bằng các kỹ thuật khai phá dữ liệu. Các tín hiệu, cảnh báo về ADR nghiêm trọng của trung tâm này sẽ được phản hồi về cho các trung tâm Cảnh giác dược quốc gia [33], [61]. Ở Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện đã được triển khai từ năm 1994 với sự ra đời của 2 trung tâm theo dõi ADR phía Bắc và phía Nam. Năm 2009, Trung tâm DI & ADR Quốc gia được Bộ Y tế thành lập với mong muốn hoạt động của hệ thống báo cáo ADR tự nguyện sẽ ngày càng có hiệu quả [66]. 1.2.2. Sự hình thành tín hiệu phản vệ từ cơ sở dữ liệu về báo cáo tự nguyện Chức năng quan trọng nhất của hệ thống báo cáo tự nguyện là khả năng phát hiện tín hiệu và đưa ra cảnh báo sớm về mối liên quan giữa một biến cố bất lợi với một thuốc cụ thể, ngay cả với những phản ứng không định trước như phản vệ [14], [22]. Theo Tổ chức Y tế thế giới, tín hiệu được định nghĩa là thông tin ghi nhận được về mối quan hệ nhân quả tiềm tàng giữa một biến cố bất lợi nào đó với việc sử dụng thuốc. Thông tin này có thể chưa được mô tả hoặc mô tả chưa đầy đủ trong y văn trước đó [35]. Đối với cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện, phương pháp phát hiện tín hiệu được nhiều trung tâm Cảnh giác dược các nước sử dụng hiện nay là phương pháp phát hiện tỷ lệ không cân xứng (measure of disproportionality) bằng cách thống kê toàn bộ dữ liệu có được [58]. Phương pháp này có thể áp dụng để phát hiện và đánh giá tín hiệu về mối quan hệ giữa ADR và thuốc và mối quan hệ giữa các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân. 13 Người ta sử dụng một trong các cách ước tính tỷ lệ: ROR (Reporting Odds Ratio), PRR (Proportional Reporting Ratio) hoặc chỉ số Yule’s Q kết hợp với một số thông số bổ sung như kiểm định X2, giới hạn dưới khoảng tin cậy 95%. Để lựa chọn được phương pháp phát hiện tín hiệu hợp lý còn phụ thuộc vào cơ sở dữ liệu cụ thể và mục tiêu sàng lọc dữ liệu [37]. Các phương pháp trên có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau và đều có nguy cơ mắc các sai số như: sai số do lan truyền thông tin, sai số khả năng và chưa có phương pháp nào được coi là chuẩn vàng cho việc phát hiện và đánh giá tín hiệu [39], [59]. Tuy nhiên việc phát hiện tín hiệu vẫn có vai trò quan trọng trong Cảnh giác dược vì đó là bằng chứng rõ ràng nhất để gửi tới các cơ quan quản lý để từ đó đưa ra những quyết định và khuyến cáo kịp thời với mục tiêu an toàn sử dụng thuốc. 1.3. Một số nghiên cứu về các trường hợp phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện Trên thế giới, tỷ lệ các trường hợp phản vệ được báo cáo hàng năm vào khoảng 3,2-49,8/100.000 dân, tỷ lệ này dường như có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [15, 21, 30, 50, 53]. Trong số nguyên nhân gây phản vệ, thuốc là một trong những nguyên nhân chính được ghi nhận trong hầu hết các nghiên cứu [56]. Một nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu của Bồ Đào Nha cũng đưa ra tỷ lệ các trường hợp phản vệ do thuốc được báo cáo tại nước này trong vòng 10 năm là 0,79 trường hợp trên 100.000 dân [44]. Tuy nhiên, cần phải chú ý rằng chỉ có 5-10% các trường hợp ADR trên thực tế được báo cáo cho hệ thống Cảnh giác dược thậm chí với cả những ADR nghiêm trọng [9, 25, 53]. Kết quả cũng cho thấy xu hướng tăng đối với báo cáo liên quan đến trường hợp phản vệ ở cả người lớn và trẻ em trong thời gian nghiên cứu. Tuy nhiên, xu hướng này có lẽ là do sự gia tăng tổng thể trong báo cáo ADR và tỷ lệ giữa báo cáo liên quan đến phản vệ trên tổng số các báo cáo ADR không thay đổi đáng kể (dao động trong khoảng 5-7% theo từng năm) [44]. Tại Pháp, kết quả từ cơ sở dữ liệu cho thấy trong vòng 9 năm (2002-2010) đã có 333 trường hợp phản vệ được báo cáo tới hệ thống Cảnh giác dược. Trong đó tỷ lệ phản vệ là 76,6%, các phản ứng toàn thân nghiêm trọng là 10,5%, trường hợp phù 14 thanh quản cấp tính là 9%, co thắt phế quản nghiêm trọng chiếm 2,1%, và đặc biệt có 6 trường hợp tử vong (1,8%) đã được được ghi nhận [43]. Còn tại Hà Lan, theo kết quả một nghiên cứu trong vòng 20 năm (1974-1994) đã ghi nhận được 992 báo cáo liên quan đến các trường hợp phản vệ [57]. Hai nghiên cứu này, tuy không đưa ra một tỷ lệ về báo cáo phản vệ trong toàn bộ báo cáo ADR, nhưng những con số không hề nhỏ như trên rất đáng quan tâm. Phản ứng phản vệ là phản ứng không dự đoán được và có thể xảy ra khi sử dụng bất kỳ loại thuốc nào. Trong nghiên cứu tại Pháp, đã có 48 thuốc được quy kết là nguyên nhân gây ra các trường hợp phản vệ được báo cáo. Trong đó kháng sinh (49,6%), đặc biệt là kháng sinh β-lactam được báo cáo nhiều nhất, thuốc giãn cơ với 23% báo cáo cũng là nguyên nhân phổ biến. Kết quả từ nghiên cứu cũng cho thấy xu hướng tăng số lượng các trường hợp phản vệ liên quan đến các dẫn xuất gadolinium [43]. Tại Hà Lan các thuốc được báo cáo trong tổng số 992 báo cáo phản vệ cũng rất đa dạng và bao gồm: glafenin (326 báo cáo), các chế phẩm phối hợp với (propy) phenazon hay propyphenazon/phenacetin (39), diclofenac (30), dextran (20), ibuprofen (14), floctafenin (12), sulfamethoxazol kết hợp với trimethoprim (12), và trimethoprim (11) [57]. Trong các báo cáo ADR, phản vệ do kháng sinh, các thuốc NSAID và thuốc gây mê là những nhóm nguyên nhân có tỷ lệ cao và được quan tâm nhất [10,30, 36, 46]. Theo Trung tâm DI &ADR Quốc gia, chỉ trong 6 tháng đầu năm 2013 đã có 18 báo cáo phản vệ với thuốc nghi ngờ là kháng sinh ceftazidim trong đó 2 trường hợp đã tử vong [6]. Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá chi tiết về các báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Trung tâm DI & ADR Quốc gia. 15 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Đối tương nghiên cứu là tất các báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc do cán bộ y tế gửi về (báo cáo ADR) trên phạm vi cả nước giai đoạn 2010 - 2013. Mỗi bản báo cáo ADR bao gồm các thông tin về: bệnh nhân, thuốc nghi ngờ, thuốc dùng đồng thời, biểu hiện phản ứng, cách xử trí và người báo cáo. 2.1.2. Tiêu chuẩn xác định báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ Nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ của Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ [48] để xác định các trường hợp phản vệ (tham khảo tại mục 1.2). Áp dụng vào nghiên cứu, các trường hợp phản vệ được lựa chọn nếu thỏa mãn 1 trong 2 điều kiện sau: - Được cán bộ y tế mô tả là sốc phản vệ hoặc phản ứng phản vệ - ADR xuất hiện trong vòng 1 ngày tính từ lần dùng thuốc cuối cùng và có ít nhất 1 biểu hiện trên 2 trong 4 hệ cơ quan da/niêm mạc - hô hấp - tiêu hóa – tim mạch (các biểu hiện trên từng hệ cơ quan được đối chiếu theo bảng 1 Phụ lục 1) hoặc có biểu hiện hạ huyết áp nghiêm trọng. 2.1.3. Quy trình lựa chọn báo cáo liên quan đến các trường hợp phản vệ và báo cáo không liên quan đến các trường hợp phản vệ Báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ (báo cáo phản vệ - case) và báo cáo không liên quan đến các trường hợp phản vệ (non-case) được sàng lọc từ các báo cáo ADR theo quy trình sau: 16 Hình 2.1: Quy trình lựa chọn báo cáo case và non-case Báo cáo ADR có đủ 4 thông tin về tuổi, giới, thuốc nghi ngờ và mô tả biểu hiện ADR Báo cáo ADR có biểu hiện hạ huyết áp nghiêm trọng hoặc có biểu hiện trên 2 trong 4 hệ cơ quan (da/niêm mạc, tim mạch, hô hấp, tiêu hóa) Báo cáo ADR được cán bộ y tế mô tả là sốc phản vệ hoặc phản ứng phản vệ Thời gian xuất hiện ADR tính từ lần dùng thuốc cuối cùng ≤ 1 ngày Loại khỏi nghiên cứu Không Có Có Không Loại khỏi nghiên cứu Không Có Case Non-case Thời gian xuất hiện ADR tính từ lần dùng thuốc cuối cùng > 1 ngày hoặc
không có thông tin
Case
Báo cáo không liên quan tới ADR (báo cáo
ngộ độc, tự sát, báo cáo chất lượng thuốc,
báo cáo không liên quan tới thuốc)
Loại khỏi
nghiên cứu
Có
Không
17

Quy trình này gồm các bước:
–
Bước 1: Loại khỏi nghiên cứu những báo cáo không liên quan đến ADR
(báo cáo chất lượng, báo cáo ngộ độc tự sát, báo cáo không liên quan đến
thuốc) và báo cáo thiếu một trong các thông tin tuổi, giới, thuốc nghi ngờ
và mô tả biểu hiện ADR.
–
Bước 2: Xác định báo cáo case (báo cáo phản vệ) theo các trường hợp đã
trình bày tại mục 2.1.2.
–
Bước 3: Loại khỏi nghiên cứu những báo cáo ADR có biểu hiện giống
phản vệ nhưng có thời gian xuất hiện ADR tính từ lần dùng thuốc cuối
cùng trên 1 ngày hoặc không có thông tin.
–
Các báo cáo ADR còn lại, được xếp vào non-case.
2.2.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Khảo sát đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ
Mô tả hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo phản vệ giai đoạn 2010-2013. Các chỉ
tiêu mô tả bao gồm:

Số lượng và tỷ lệ báo cáo phản vệ trên tổng số báo cáo ADR

Thông tin về bệnh nhân
– Tuổi, giới tính
– Tiền sử dị ứng (dị ứng thời tiết, thuốc, phấn hoa, côn trùng)
– Thông tin về các bệnh mắc kèm liên quan tới tình trạng dị ứng

Thông tin về thuốc nghi ngờ
– Số lượng báo cáo theo hoạt chất (nhóm thuốc, thuốc cụ thể). Trong đó,
nhóm thuốc được phân loại dựa trên cơ sở phân loại mã ATC. Trong hệ
thống phân loại ATC các thuốc được chia thành nhóm khác nhau dựa vào