BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN THỊ NGỌC
MÃ SINH VIÊN: 1101369
TẦM SOÁT TỔN THƯƠNG GAN
DO THUỐC THÔNG QUA KẾT QUẢ
XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2016
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN THỊ NGỌC
MÃ SINH VIÊN: 1101369
TẦM SOÁT TỔN THƯƠNG GAN
DO THUỐC THÔNG QUA KẾT QUẢ
XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn
1. PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. TS. Hoàng Thị Minh Hiền
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc
và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc
2. Bệnh viện Hữu Nghị
HÀ NỘI – 2016
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo của tôi, PGS. TS.
Nguyễn Hoàng Anh – Giảng viên bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI &
ADR Quốc gia, người đã luôn định hướng, đưa ra những lời khuyên quý báu và tận
tình giúp đỡ tôi thực hiện đề tài. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Hoàng
Thị Minh Hiền – Trưởng khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị, người luôn có những góp
ý chân thành, thực tiễn và trực tiếp hỗ trợ cho nghiên cứu của tôi tại bệnh viện.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Hữu Nghị, lãnh đạo phòng
Kế hoạch Tổng hợp, TS. Nguyễn Thị Bích Ngọc – Trưởng khoa Hóa sinh cùng toàn
thể các cán bộ công nhân viên phòng Kế hoạch Tổng hợp, khoa Dược, khoa Hóa sinh
và Phòng lưu trữ hồ sơ đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian nghiên
cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS. Trần Thu Thủy, DS. Trần Ngân Hà,
ThS. Nguyễn Khắc Dũng – Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, DS. Phạm
Thị Diệu Huyền – cán bộ khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị, các anh chị đã luôn quan
tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình cho tôi từ những bước đầu tiên thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, các thầy cô trường
Đại học Dược Hà Nội, những người đã dìu dắt, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt 5
năm học tập tại trường. Cuối cùng là lời cảm ơn tôi muốn gửi đến cha mẹ tôi và những
người thân trong gia đình tôi, những người luôn ở bên động viên tôi, là nguồn động
lực cho tôi vượt qua khó khăn và tiếp tục phấn đấu trong công việc, học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm 2016
Sinh viên
Trần Thị Ngọc
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….
1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
………………………………………………………………..
2
1.1. Khái quát về tổn thương gan do thuốc ………………………………………
2
1.1.1. Dịch tễ học
………………………………………………………………………….
2
1.1.2. Yếu tố nguy cơ …………………………………………………………………….
3
1.1.3. Cơ chế gây tổn thương gan do thuốc ……………………………………..
3
1.1.4. Các thuốc thường gây tổn thương gan
……………………………………
5
1.1.5. Biện pháp dự phòng và xử trí tổn thương gan do thuốc ……………
7
1.2. Một số thang áp dụng đánh giá tổn thương gan do thuốc …………..
8
1.3. Một số nghiên cứu sàng lọc tổn thương gan do thuốc trong thực
hành lâm sàng
……………………………………………………………………………….
13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
……..
15
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………..
15
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ……………………………………………
15
2.3. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………..
15
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………
15
2.3.2. Quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc …………………………
15
2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ……………………………………………………………
18
2.4. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………………
19
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
……………………………………………
20
3.1. Tầm soát những bất thường chức năng gan thông qua kết quả xét
nghiệm cận lâm sàng.
…………………………………………………………………….
20
3.2. Phân tích đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do thuốc trên những
bệnh nhân có bất thường chức năng gan
………………………………………..
21
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan ……………………………….
21
3.2.2. Đặc điểm thuốc được sử dụng trên bệnh nhân có tổn thương gan
…………………………………………………………………………………………………
23
3.2.3. Đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan
…………………………………………………………………………………………………
25
3.2.4. Tỷ lệ gặp tổn thương gan nghi ngờ do thuốc …………………………
26
3.2.5. Đặc điểm thuốc gây tổn thương gan …………………………………….
26
3.2.6. Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do thuốc
…………………………
27
3.2.7. Các cặp thuốc – tổn thương gan có mối liên quan ………………….
29
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………
34
KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………….
42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Bảng
Tên bảng
Trang
1
1.1
Cơ chế khác gây tổn thương gan do thuốc
5
2
1.2
Các thuốc thường gây tổn thương gan
6
3
1.3
So sánh các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc
11
4
3.1
Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
22
5
3.2
Số lượng thuốc dùng trên mỗi bệnh nhân
23
6
3.3
Đặc điểm thuốc sử dụng trên mẫu nghiên cứu
24
7
3.4
Kết quả đánh giá tổn thương gan do thuốc
26
8
3.5
Đặc điểm thuốc gây tổn thương gan
27
9
3.6
Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do thuốc
28
10
3.7
Các cặp thuốc – tổn thương gan có mối liên quan
29
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT Hình vẽ
Tên hình
Trang
1
2.1
Sơ đồ quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc
16
2
3.1
Kết quả quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc
20
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADR
Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)
ALP
Alkalin phosphatase
ALT
Alanin amino transferase
ARN
Acid ribonucleic
AST
Aspartat amino transferase
ATC
Hệ thống giải phẫu – điều trị – hóa học (Anatomical – Therapeutic –
Chemical Code)
BN
Bệnh nhân
CIOMS
Tổ chức Y khoa quốc tế (Council for International Organizations of
Medical Sciences)
CMV
Virus Cytomegalo
CT
Chụp cắt lớp vi tính
DILI
Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury)
DI&ADR Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc
EBV
Virus Epstein-Barr
EMC
Cơ quan thông tin thuốc của Anh (Electronic Medicines Compendium)
FDA
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration)
HAV
Virus viêm gan A
HBV
Virus viêm gan B
HCV
Virus viêm gan C
HEV
Virus viêm gan E
HILI
Tổn thương gan do thảo dược (Herb-induced liver injury)
HIV
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human immunodeficiency
virus)
HSV
Virus Herpes
ICD
Phân loại quốc tế bệnh tật (International Classification Diseases)
MRI
Chụp cộng hưởng từ
N
Giới hạn trên bình thường (Upper limit of normal)
n
Số lượng (Number)
NSAID
Thuốc chống viêm không steroid (Nononsteroidal anti-inflammatory
drug)
PCR
Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (Polymerase chain reaction)
RUCAM
Thang đánh giá quan hệ nhân quả của Roussel Uclaf (Roussel Uclaf
Causality Assessment Method)
SPC
Thông tin tóm tắt đặc tính sản phẩm (Summaries of Product
Characteristic)
TNF
Yếu tố hoại tử khối u (Tumor necrosis factor)
VZV
Virus Varicella zoster
WHO
Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tổn thương gan do thuốc là một vấn đề được nhắc đến khá nhiều hiện nay, với
tỷ lệ lên đến 4% – 10% các phản ứng có hại do thuốc gây ra, tương ứng với xấp xỉ
1/100 bệnh nhân gặp tổn thương gan do thuốc trong suốt thời gian nằm viện [25].
Phản ứng này là phản ứng có hại thường gặp nhất có thể dẫn đến việc rút số đăng ký
và đình chỉ lưu hành thuốc trên thị trường [9]. Hầu hết các nghiên cứu đánh giá tỷ lệ
gặp tổn thương gan do thuốc tập trung vào các loại thuốc hay các tổn thương gan có
triệu chứng. Thực tế, tổn thương gan do thuốc còn có thể gây ra bởi các thuốc không
kê đơn như paracetamol hay các thuốc có nguồn gốc dược liệu nên tỷ lệ gặp có thể
còn cao hơn [5]. Trên thế giới, các nghiên cứu đánh giá tổn thương gan do thuốc đã
được tiến hành khá nhiều tại Tây Ban Nha, Australia, Pháp, Iceland…với sự tham gia
của các chuyên gia về gan hoặc sử dụng một thang đánh giá cho điểm theo các tiêu
chí khác nhau, sau đó căn cứ trên tổng điểm mà đưa ra kết luận tổn thương gan có
liên quan đến thuốc ở mức độ nào. Tại Việt Nam, việc đánh giá tổn thương gan do
thuốc chủ yếu tiếp cận theo hai hướng từ thuốc hoặc từ diễn biến lâm sàng của bệnh
nhân, chưa có nghiên cứu nào tiếp cận theo hướng tầm soát các xét nghiệm cận lâm
sàng để sàng lọc ra các ca tổn thương gan [3]. Hơn nữa, trong thực hành lâm sàng,
các ca tổn thương gan được phát hiện chủ yếu bởi các bác sĩ hoặc điều dưỡng thông
qua diễn biến lâm sàng của bệnh nhân, sự tham gia của dược sĩ lâm sàng còn hạn chế.
Như vậy, để mở rộng phương pháp phát hiện tổn thương gan do thuốc và tăng cường
vai trò của dược sĩ lâm sàng, đồng thời hỗ trợ cho các bác sĩ và điều dưỡng phát hiện
tổn thương gan thông qua xét nghiệm enzym gan chúng tôi thực hiện đề tài “Tầm
soát tổn thương gan do thuốc thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại Bệnh
viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu như sau:
1. Tầm soát những bất thường chức năng gan thông qua kết quả xét nghiệm cận
lâm sàng trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Hữu Nghị.
2. Phân tích đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do thuốc trên những bệnh nhân
có bất thường chức năng gan.
2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Khái quát về tổn thương gan do thuốc
Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI) dùng để chỉ các
tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý. Bên cạnh đó còn
có khái niệm tổn thương gan do thảo dược (Herb-induced liver injury – HILI) để chỉ
các tổn thương gan gây ra bởi các thảo dược.
Tổn thương gan do thuốc được phân thành 3 loại khác nhau, tùy thuộc vào giá
trị các xét nghiệm ALT, ALP và tỉ lệ R = (ALT/N1)/(ALP/N2) (N1, N2 là giới hạn trên
bình thường tương ứng của các xét nghiệm ALT, ALP, N1 = 40 U/L, N2 = 120 U/L):
– Loại 1: tổn thương tế bào gan, khi chỉ có ALT > 2N1 hoặc R ≥ 5.
– Loại 2: tổn thương mật, khi chỉ có ALP > 2N2 hoặc R ≤ 2.
– Loại 3: tổn thương gan hỗn hợp, khi ALT > 2N1 và ALP tăng, với 2 < R < 5.
[5], [7-11], [15], [17], [22], [25], [28].
Chú ý giá trị R có thể thay đổi trong quá trình theo dõi tổn thương gan vì giá
trị ALT, ALP thay đổi [28].
1.1.1. Dịch tễ học
Tại Đan Mạch, Ủy ban về phản ứng có hại của thuốc (The Danish Board of
Adverse Reaction to Drugs) ghi nhận trong giai đoạn 1968 - 1978 có 572 ca DILI
(chiếm 6,0% trong tất cả các phản ứng có hại của thuốc). Hầu hết các trường hợp này
xảy ra ở phụ nữ trên 50 tuổi. Ghi nhận trong giai đoạn tiếp theo 1978 - 1987 cho thấy
có 1 100 ca nghi ngờ DILI, trong đó tỷ lệ DILI được đánh giá ở mức chắc chắn là 57
ca (5,2%) [13], [16]. Trong khi đó, một cuộc khảo sát tại Pháp, thực hiện năm 1983
đã phát hiện 980 trường hợp viêm gan do thuốc, 63% bệnh nhân là phụ nữ và hầu hết
trên 50 tuổi [9]. Cũng tại châu Âu, kết quả công bố của một bài báo trên tạp chí Dược
lý lâm sàng châu Âu năm 2005 cho thấy tỷ lệ gặp DILI vào khoảng 1/100 trong thời
gian bệnh nhân được điều trị nội trú [20].
Tại Mỹ, tỷ lệ gặp tổn thương gan do thuốc là từ 1/10 000 000 đến 1/10 000
người phơi nhiễm với thuốc mỗi năm [15]. Dữ liệu hồi cứu giai đoạn 1990 - 2002 từ
hệ thống dữ liệu cấy ghép gan của Mỹ (United Network for Organ Sharing (UNOS)
3
liver transplant database) cho thấy tổn thương gan do paracetamol (dạng đơn chất
hoặc phối hợp) chiếm khoảng 50% trong tổng số các ca tổn thương gan cấp ở Mỹ và
trong số các thuốc hàng đầu gây tổn thương gan cần phải cấy ghép gan, paracetamol
là thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất [24].
Một thống kê hồi cứu trong vòng 21 năm (1974 - 1994) dựa trên các báo cáo
của Trung tâm giám sát phản ứng có hại của thuốc tại New Zealand (The New
Zealand Centre for Adverse Reactions Monitoring) cho kết quả DILI chiếm 4,2%
trong các phản ứng có hại của thuốc và 7,4% trong tất cả các trường hợp tử vong
được báo cáo trong thời gian này [21].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Khá nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến DILI, trong đó 2 yếu tố đặc biệt quan trọng,
được nhắc đến nhiều nhất và được bao hàm trong các thang đánh giá tổn thương gan
do thuốc (RUCAM/CIOMS) là tuổi và thói quen uống rượu [9], [10], [18], [28].
Người cao tuổi ( ≥ 55 tuổi [10], [28] hoặc ≥ 60 tuổi [9], [18]) có nguy cơ mắc DILI
cao hơn những người khác. Cùng với tuổi là thói quen uống rượu, những người uống
> 2 ly rượu mỗi ngày (tương đương với > 14 ly/tuần) đối với nữ và > 3 ly/ngày (tương
đương với > 21 ly/tuần) đối với nam (1 ly tương đương với 10g ethanol) sẽ có nguy
cơ gặp DILI cao hơn những người khác [11], [28]. Bên cạnh đó, phụ nữ mang thai
cũng là một yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương mật hoặc tổn thương gan hỗn hợp và
cũng được đưa vào tính điểm trong thang RUCAM [10], [11].
Một số yếu tố khác không được đưa vào tính điểm trong các thang đánh giá
nhưng cũng được đề cập đến trong các nghiên cứu bao gồm: giới tính (nữ giới có
nguy cơ gặp DILI cao hơn nam giới), chế độ dinh dưỡng (béo phì thúc đẩy tổn thương
gan do halothan trong khi nhịn ăn và suy dinh dưỡng tạo điều kiện cho tổn thương
gan do paracetamol), tương tác thuốc (liên quan đến cảm ứng và ức chế enzym), bệnh
nhân có bệnh lý ngoài gan như cường giáp, HIV…[9], [18].
1.1.3. Cơ chế gây tổn thương gan do thuốc
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc nhưng cơ chế của
hầu hết các loại thuốc vẫn chưa được biết rõ [9]. Một loại thuốc có thể có nhiều cơ
4
chế khác nhau gây tổn thương gan. Nhìn chung, tổn thương gan do thuốc được chia
chủ yếu theo 2 cơ chế chính sau:
– Tổn thương gan do phản ứng đặc ứng (dị ứng đặc biệt ở từng bệnh nhân):
trong đó thuốc gây ra một đáp ứng miễn dịch chống lại gan [9]. Các đặc điểm chính
của loại tổn thương này bao gồm: phản ứng không phụ thuộc liều, phản ứng liên quan
đến các biểu hiện quá mẫn (sốt, ớn lạnh, phát ban da, tăng bạch cầu ưa acid), phản
ứng có thời gian tiềm tàng (khoảng thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi khởi
phát tổn thương gan), thời gian tiềm tàng khi tái sử dụng thuốc ngắn hơn khi sử dụng
thuốc lần đầu và thỉnh thoảng có sự xuất hiện của các kháng thể tự miễn trong huyết
thanh [9], [12]. Các kháng thể tự miễn đã được tìm thấy trong các trường hợp viêm
gan gây ra bởi halothan, acid tienilic, dihydralazin, thuốc chống co giật, papaverin và
nitrofurantoin [9], [12]. Quá trình một thuốc gây tổn thương gan đặc ứng trải qua 3
giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Thuốc được chuyển hóa lần đầu thành một chất chuyển hóa có
hoạt tính, liên kết với các enzym tạo ra nó.
+ Giai đoạn 2: Quá trình liên kết sẽ tạo ra một neoantigen, trình diện tới hệ
thống miễn dịch để từ đó kích hoạt một phản ứng miễn dịch đặc trưng bởi việc sản
xuất các kháng thể nhận diện protein ban đầu và/hoặc protein biến đổi.
+ Giai đoạn 3: Tái sử dụng thuốc dẫn đến tăng sản xuất neoantigen, khi đó sẽ
xuất hiện các kháng thể, dẫn đến ly giải tế bào gan [9], [12].
– Tổn thương gan do quá liều: một số thuốc được biết chắc là khi dùng liều
cao, kéo dài hoặc khi sử dụng chung với một số thuốc khác sẽ gây tương tác thuốc do
các thuốc này làm ảnh hưởng đến chức năng chuyển hóa, giải độc của gan như thuốc
giảm đau hạ sốt (paracetamol), thuốc kháng lao…[9].
Bên cạnh 2 cơ chế chính này còn có một số cơ chế khác của tổn thương gan
do thuốc được đề cập trong bảng 1.1 [9].
5
Bảng 1.1. Cơ chế khác gây tổn thương gan do thuốc
Tổn thương gan
Cơ chế
Viêm gan cấp tính
Độc tính của chất chuyển hóa trung gian
Ứ mật cấp tính
Miễn dịch dị ứng và/hoặc tự miễn của chất chuyển hóa
trung gian
Gan nhiễm mỡ
Ức chế quá trình beta-oxy hóa acid béo ở ty lạp thể
Viêm gan mạn tính
Phản ứng tự miễn của chất chuyển hóa trung gian
Viêm xơ đường mật
Thiếu máu đường mật gây ra bởi tổn thương động mạch
Bệnh tắc Veno
Tổn thương nội mạc do chất chuyển hóa trung gian
1.1.4. Các thuốc thường gây tổn thương gan
Các thuốc có thể gây tổn thương gan ở các mức độ khác nhau được trình bày
khá chi tiết trong cơ sở hồi cứu dữ liệu của WHO và trên trang web LiverTox (một
trang thông tin cập nhật và toàn diện về tổn thương gan do thuốc của Thư viện Quốc
gia Y khoa Hoa Kỳ) [33]. Theo nghiên cứu của Bjornsson và cộng sự (2006) dựa trên
cơ sở dữ liệu của WHO giai đoạn 1968 – 2003, 4 thuốc gây tổn thương gan với tỷ lệ
cao nhất là paracetamol, troglitazon, valproat, stavudin [6]. Gần đây, nghiên cứu của
Andrade và cộng sự (2005) [4] và nghiên cứu tiếp tục của Bjornsson và cộng sự
(2010-2011) [7] cho thấy amoxicilin/clavulanat được đánh giá là thuốc có tỷ lệ gây
tổn thương gan (cụ thể là tổn thương mật) cao nhất, đồng thời cũng là thuốc được
phân loại trong nhóm thuốc có trên 100 ca báo cáo DILI dựa trên cơ sở dữ liệu
LiverTox [14]. Nhóm thuốc thường gây tổn thương gan bao gồm thuốc kháng sinh,
NSAIDs, kháng thụ thể histamin H2, thuốc kháng lao, thuốc chống trầm cảm, thuốc
ức chế miễn dịch, thuốc chống ung thư…[4], [7], [25].
Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Trường Tiêu hóa Hoa Kỳ năm 2014 cũng
đã đề cập đến các nhóm thuốc thường gây DILI và thời gian từ khi dùng thuốc đến
khi có DILI (thời gian tiềm tàng) được trình bày trong bảng 1.2 [8].
6
Bảng 1.2. Các thuốc thường gây tổn thương gan [8]
Nhóm
thuốc
Thuốc
Thời gian tiềm tàng*
Loại DILI
Kháng
sinh
Amoxicilin/clavulanat
Ngắn đến trung bình
TTM, có thể là
TTTBG
Isoniazid
Trung bình đến dài
TTTBG cấp tính
Trimethoprim/
sulfamethoxazol
Ngắn đến trung bình
TTM, có thể là
TTTBG
Fluoroquinolon
Ngắn
TTTBG, TTM hoặc
TTHH
Macrolid
Ngắn
TTTBG, có thể là
TTM
Thuốc điều
trị nhiễm
trùng đường
tiểu
Cấp
tính
Ngắn
TTTBG
Mạn
tính
Trung bình đến dài
TTTBG
Minocyclin
Trung bình đến dài
TTTBG
Thuốc
chống
động
kinh
Phenytoin
Ngắn đến trung bình
TTTBG, TTM hoặc
TTHH
Carbamazepin
Trung bình
TTTBG, TTM hoặc
TTHH
Lamotrigin
Trung bình
TTTBG
Valproat
Trung bình đến dài
TTTBG
Thuốc
giảm
đau
NSAIDs
Trung bình đến dài
TTTBG
7
Thuốc
điều
biến
miễn
dịch
Interferon-β
Trung bình đến dài
TTTBG
Interferon-α
Trung bình
TTTBG
Thuốc kháng TNF
Trung bình đến dài
TTTBG
Azathioprin
Trung bình đến dài
TTTBG, TTM
Thuốc
khác
Methotrexat (uống)
Dài
Gan nhiễm mỡ hoặc
xơ hóa
Allopurinol
Ngắn đến trung bình
TTTBG hoặc TTHH
Amiodaron (uống)
Trung bình đến dài
TTTBG, TTM hoặc
TTHH
Androgen chứa khung
steroid
Trung bình đến dài
TTM
Thuốc mê dạng hít
Ngắn
TTTBG
Sulfasalazin
Ngắn đến trung bình
TTHH, TTTBG, TTM
Ức chế bơm proton
Ngắn
TTTBG
Thảo
dược
Ngắn, trung bình đến
dài
TTHH, hoặc TTTBG,
hoặc TTM
*Thời gian tiềm tàng (thời gian từ khi dùng thuốc đến khi ghi nhận biến cố): ngắn =
3 – 30 ngày, trung bình = 30 – 90 ngày, dài > 90 ngày.
Chữ viết tắt: TTM: tổn thương mật, TTTBG: tổn thương tế bào gan, TTHH: tổn
thương gan hỗn hợp.
1.1.5. Biện pháp dự phòng và xử trí tổn thương gan do thuốc
– Xử trí DILI: Đối với trường hợp quá liều paracetamol, có thể giải độc bằng
N-acetylcystein. Để có được hiệu quả tốt nhất, nên sử dụng N – acetylcystein trong
vòng 10 giờ đầu tiên sau khi dùng paracetamol [9]. Trong các trường hợp khác, không
có biện pháp điều trị đặc hiệu nào, biện pháp chính là ngừng thuốc nghi ngờ gây tổn
thương gan. Ngoài ra, có thể áp dụng một số biện pháp điều trị triệu chứng như giảm
ngứa trong ứ mật cấp tính, bổ sung những vitamin bị giảm hấp thu ở bệnh nhân ứ mật
mạn tính, hoặc sử dụng corticoid trong viêm gan tự miễn…[9].
8
– Dự phòng DILI:
+ Giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng: phát hiện độc tính trên động vật hoặc
mô hình tế bào, phân tích độc tính trên người tình nguyện khỏe mạnh [9].
+ Giai đoạn sau khi thuốc được đưa ra thị trường: tránh tái sử dụng thuốc nghi
ngờ, không dùng đồng thời nhiều loại thuốc, chú ý đến bệnh nhân cao tuổi vì có nguy
cơ mắc DILI cao hơn và thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân nhiễm HIV do
khả năng miễn dịch suy giảm [9]. Bên cạnh đó, chú ý theo dõi xét nghiệm ALT, AST
để phát hiện tổn thương gan sớm và có biện pháp xử lý kịp thời.
1.2. Một số thang áp dụng đánh giá tổn thương gan do thuốc
Theo thời gian, các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc ngày càng được
phát triển rộng rãi nhằm mục đích cuối cùng là tìm ra thang được coi là “tiêu chuẩn
vàng” để đánh giá DILI, một thang giúp các cán bộ y tế có thể áp dụng thuận lợi và
hiệu quả trong lâm sàng. Có thể chia các thang này thành 2 nhóm: các thang áp dụng
cho các phản ứng có hại của thuốc nói chung và các thang đặc hiệu cho gan:
Một số thang cho các phản ứng có hại của thuốc nói chung:
Thang do tác giả Karch và Lasagna công bố vào năm 1977. Thang này có hai
hạn chế lớn là: không thể xác định các trường hợp đầu tiên của ADR và đánh giá chủ
quan ở nhiều bước, làm cho phương pháp dễ bị sai lệch [17].
Thang Naranjo năm 1981 bao gồm mười câu hỏi với câu trả lời là ”có”,
”không”, hoặc ”không có thông tin/không áp dụng” và có chấm điểm cho từng mục
[17]. Thang thiếu các thông tin quan trọng của tổn thương gan như tiêu chí độc gan
và điều kiện tái tiếp xúc, thời gian khởi phát, tiêu chí cho thời gian phục hồi, và chẩn
đoán quan trọng để loại trừ [11]. Do đó, thang Naranjo không được khuyến khích cho
các đánh giá DILI [11], [17].
Thang WHO cũng là một thang chung được sử dụng rộng rãi để đánh giá các
phản ứng có hại của thuốc nói chung, tuy nhiên, thang này không chấm điểm mà dựa
trên các tiêu chuẩn đánh giá, không xem xét các yếu tố liên quan đến tổn thương gan
nên hiện nay không dùng để đánh giá DILI [11].
9
Một số thang đánh giá đặc hiệu cho gan:
Với mục tiêu phát triển một thang chuyên biệt dành cho gan để có thể đánh
giá tốt hơn các ca DILI, phương pháp đầu tiên được phát triển bởi Stricker vào năm
1992. Thang này đánh giá mức độ chắc chắn trên thang điểm từ nhiều cấp độ. Tuy
nhiên, đây là một phương pháp phức tạp và quá chủ quan để sử dụng trong thực hành
lâm sàng [17].
Năm 1985, cuộc họp xác định thuật ngữ sử dụng trong đánh giá DILI và tiêu
chí dựa trên phương pháp đánh giá nguyên nhân được áp dụng cho DILI được tổ chức
bởi công ty dược phẩm Roussel Uclaf của Pháp đã đạt được sự đồng thuận của các
chuyên gia. Các kết quả của cuộc họp được công bố vào năm 1990 được đưa vào một
thang đánh giá mới, trong đó bao gồm các tiêu chí bổ sung và gán trọng số cho mỗi
tiêu chí. Trong quá trình nghiên cứu phát triển thang đến khi thang này được công bố
với tên RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) năm 1993, một số
tác giả khác trong nhóm đã áp dụng thang trở lại thực tế dưới sự hỗ trợ của Hội đồng
các tổ chức y khoa quốc tế (Council for International Organizations of Medical
Sciences) năm 1989 với tên gọi khác là CIOMS. Trong thang CIOMS, các tiêu chí từ
thang ban đầu đã được hoàn thiện, một số tiêu chí mới được bổ sung, và được chia
riêng thành thang cho tổn thương tế bào gan và thang cho tổn thương mật hoặc hỗn
hợp. Tại Hoa Kỳ, thang RUCAM được ưu tiên sử dụng hơn, trong khi đó, các chuyên
gia ở châu Âu và các nước khác thường dùng thang CIOMS [11], [17]. Thực tế, các
tiêu chí đánh giá trong hai thang này hoàn toàn tương tự nhau, có thể áp dụng một
trong hai thang trong đánh giá DILI. Thang áp dụng trọng số trong bảy tiêu chí khác
nhau: trình tự thời gian, các yếu tố nguy cơ, thuốc dùng đồng thời, tìm kiếm các
nguyên nhân khác, thông tin hiện có về DILI trong y văn, và diễn biến của tổn thương
gan khi tái sử dụng thuốc nghi ngờ (nếu có). Tổng điểm cuối cùng được chia thành 5
mức đánh giá gồm: chắc chắn, có khả năng, có thể, không nghĩ đến DILI, loại trừ
DILI. Phương pháp này có độ nhạy 86%, độ đặc hiệu 89%, giá trị tiên đoán dương
tính là 93% và âm tính là 78% [17].
10
Năm 1997, Maria và Victorino đã phát triển một hệ thống đơn giản trong nỗ
lực khắc phục tính chất phức tạp của thang RUCAM [19]. Thang này được gọi là
thang chẩn đoán lâm sàng (CDS) hoặc thang MV. Điểm số tổng thể tương ứng với 5
mức độ phân loại giống RUCAM [17]. Tuy nhiên, thang MV đã được phát triển bằng
cách loại bỏ tiêu chí xét nghiệm và bổ sung các yếu tố lâm sàng, cùng với việc đơn
giản hóa và thay đổi tương đối trọng số của các yếu tố trong thang. Thang MV có ít
tiêu chí cụ thể như đánh giá lại thuốc tái sử dụng, thời gian cần thiết cho ALT hoặc
ALP giảm xuống dưới 2N, đồng thời xem xét thời gian tiềm tàng ngắn hơn, yêu cầu
tiêu chuẩn loại trừ nguyên nhân khác ít chính xác hơn, bỏ qua thuốc dùng đồng thời
[19]. Những hạn chế này làm cho thang MV khó tạo ra điểm số cao cho hầu hết các
phản ứng gan và để xác định chẩn đoán tổn thương gan do thuốc với mức độ đánh
giá cao [17].
Một thang chẩn đoán mới, thang DDW-J (The Digestive Disease Week-
Japan), gần đây đã được đề xuất tại Nhật Bản trong nghiên cứu của Takikawa và cộng
sự công bố năm 2003 [26]. Thang này cũng xuất phát từ thang RUCAM, nhưng với
những thay đổi liên quan đến tiêu chí về thời gian, thuốc dùng đồng thời, và biểu hiện
ngoài gan. Bên cạnh đó, thang DDW-J còn bao gồm thêm tiêu chí đánh giá kích thích
tế bào lympho bởi thuốc trên in vitro (DLST- drug lymphocyte stimulation test). Do
khả năng tiếp cận hạn chế và thiếu chuẩn hóa nên việc sử dụng DLST bên ngoài Nhật
Bản cũng như các ứng dụng của thang DDW-J còn hạn chế [17].
Gần đây, thang DILIN được phát triển bởi Nhóm chuyên gia về tổn thương
gan do thuốc (Drug-Induced Liver Injury Network) và công bố năm 2009. Phương
pháp này dựa trên thang RUCAM 1993, tuy nhiên, bỏ qua một số tiêu chí quan trọng
và không tính điểm như thang RUCAM, các chuyên gia về gan sẽ đưa ra những phán
đoán của mình [11]. Do đó, phương pháp này mang ý kiến chủ quan của người đánh
giá, mỗi người khác nhau sẽ có những cách nhìn nhận khác nhau. Để tăng độ tin cậy
của phương pháp, người ta thường lấy sự đồng thuận của ba ý kiến chuyên gia trở
lên. Trong thực hành lâm sàng, điều này khó có thể áp dụng vì khả năng thiếu các
chuyên gia để đánh giá [17]. Tuy nhiên, việc áp dụng thang này có thể tạo ra một hỗ
11
trợ tốt hơn thang RUCAM với mức đánh giá cao hơn, thang RUCAM quy kết quan
hệ nhân quả chặt chẽ hơn [23].
Quá trình áp dụng thang RUCAM/CIOMS vào thực hành lâm sàng từ khi công
bố thang đến nay đã gặp một số khó khăn trong việc xác định các nguyên nhân khác
ngoài thuốc. Do đó, năm 2015 Danan và cộng sự đã thống nhất sử dụng chung một
thuật ngữ là thang RUCAM thay vì sử dụng hai thuật ngữ song song là RUCAM và
CIOMS, đồng thời công bố thang RUCAM cập nhật có làm rõ thêm các tiêu chí giúp
người đánh giá có thể dễ dàng áp dụng hiệu quả thang này [11]. So sánh với các thang
đánh giá khác, thang RUCAM cập nhật năm 2015 có nhiều điểm vượt trội hơn và
được coi như “tiêu chuẩn vàng” trong đánh giá tổn thương gan do thuốc (Bảng 1.3).
Bảng 1.3. So sánh các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc [11]
Chỉ tiêu
RUCAM
2015
MV DILIN Naranjo WHO
Thời gian tiềm tàng (điểm)
+
+
0
0
0
Thời gian hồi phục (điểm)
+
+
0
0
0
Tăng ALT hoặc ALP tái phát
(điểm)
+
0
0
0
0
Xác định yếu tố nguy cơ (điểm)
+
0
0
0
0
Tất cả thuốc dùng kèm (điểm)
+
0
0
+
0
Từng thuốc dùng kèm (điểm)
+
0
0
0
Tìm kiếm nguyên nhân khác (điểm)
+
+
0
0
0
Xác nhận loại trừ các nguyên nhân
đặc biệt khác (điểm)
+
+
0
0
0
Đánh giá các nguyên nhân đặc
trưng: HAV, HBV, HCV, HEV
(điểm)
+
0
0
0
0
Đánh giá các nguyên nhân đặc
trưng: CMV, EBV, HSV, VZV
(điểm)
+
0
0
0
0
12
Đánh giá bệnh lý gan thứ phát sau
bệnh tim (điểm)
+
+
0
0
0
Hình ảnh gan và đường mật (điểm)
+
0
0
0
0
Siêu âm màu Doppler mạch gan
(điểm)
+
0
0
0
0
Tổn thương gan được biết đến
trước đó (điểm)
+
+
0
+
0
Tìm kiếm việc vô tình tái sử dụng
thuốc (điểm)
+
+
0
+
0
Xác định sự vô tình tái sử dụng
thuốc (điểm)
+
0
0
0
0
Tiêu chuẩn đầy đủ của việc vô tình
tái sử dụng thuốc (điểm)
+
0
0
0
0
Tiêu chuẩn tổn thương gan thông
qua xét nghiệm
+
+
+
0
0
Phân loại tổn thương gan thông qua
xét nghiệm
+
+
+
0
0
Phương pháp đặc hiệu cho tổn
thương gan
+
+
0
0
0
Phương pháp có cấu trúc, liên quan
đến tổn thương gan
+
+
0
0
0
Phương pháp định lượng, liên quan
đến tổn thương gan
+
+
0
0
0
Phương pháp có hiệu lực (tiêu
chuẩn vàng)
+
0
0
0
0
Ký hiệu (+) thể hiện tiêu chí được đề cập trong thang, ký hiệu (0) thể hiện tiêu chí
không được đề cập trong thang.
13
1.3. Một số nghiên cứu sàng lọc tổn thương gan do thuốc trong thực hành lâm
sàng
Trên thế giới hiện đã có khá nhiều nghiên cứu về DILI được tiến hành tại nhiều
nước khác nhau như Pháp, Tây Ban Nha, Australia và Iceland. Năm 2000, Bagheri
và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tiến cứu “Phát hiện và xác định tỷ lệ gặp tổn
thương gan do thuốc tại bệnh viện” tại Pháp [5]. Dữ liệu được lấy dựa trên hồ sơ bệnh
án điện tử, một tuần mỗi tháng từ tháng 06/1997 đến tháng 10/1997. Tiêu chuẩn lựa
chọn của nghiên cứu này là giá trị ALT > 2N hoặc ALP > 1,5N nếu kết hợp với tăng
ALT hoặc GGT (gamma glutamyl transpeptidase) hoặc bilirubin toàn phần. DILI
được chia làm ba loại: tổn thương tế bào gan (chỉ có ALT > 2N hoặc R ≥ 5), tổn
thương mật (chỉ có ALP > 2N hoặc R ≤ 2), tổn thương gan hỗn hợp (ALT > 2N và
ALP tăng, với 2
nhân/100 000 bệnh nhân nội trú gặp tổn thương gan do thuốc [7].
Gần đây nhất là nghiên cứu của Sistanizad và cộng sự tại Australia được đăng
tải trên tạp chí Dược lâm sàng và Điều trị (Journal of Clinical Pharmacy and
Therapeutics) năm 2013. Nghiên cứu hồi cứu được tiến hành trong vòng 1 năm từ
ngày 30/06/2008 đến ngày 01/07/2009 dựa trên cơ sở dữ liệu của bệnh viện Royal
14
Hobart. Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên định nghĩa tổn thương gan là những bệnh nhân
trên 18 tuổi có xét nghiệm ALT > 2N (N = 65 U/L) hoặc ALP > 2N (N = 115 U/L).
Các bệnh nhân được đánh giá cẩn thận để loại trừ các nguyên nhân không phải do
thuốc như bất thường về mật, viêm gan virus, bệnh tự miễn, nghiện rượu, rối loạn
huyết động, bệnh lý về chuyển hóa và di truyền. Sau đó, tiến hành thu thập thông tin,
phân loại tổn thương gan, cuối cùng, bệnh nhân được đánh giá DILI dựa trên thang
RUCAM. Kết quả có 17 bệnh nhân được đánh giá ở mức “có thể” hoặc “có khả năng”
trên tổng số 264 bệnh nhân, chiếm 6,4%. Theo dữ liệu nhập viện của bệnh viện, ước
tính tỷ lệ gặp DILI là 30/100 000 ca/năm [25].
Năm 2010, nghiên cứu của Ramirez và cộng sự về các phản ứng có hại nghiêm
trọng của thuốc dựa trên kết quả xét nghiệm cận lâm sàng đã được đăng tải trên tạp
chí Clinical Pharmacology and Therapeutics của Hội Dược lý lâm sàng và điều trị
Hoa Kỳ [22]. Nội dung nghiên cứu tập trung vào 6 phản ứng có hại nghiêm trọng bao
gồm mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu, giảm Na+ máu, tổn thương
gan và tiêu cơ vân. Dữ liệu được chiết xuất trong vòng 1 năm từ tháng 07/2007 đến
tháng 06/2008 dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn riêng cho mỗi loại biến cố bất thường,
trong đó, tiêu chuẩn lựa chọn đối với tổn thương gan là ALT > 3N hoặc ALP > 2N
hoặc GGT > 2N hoặc Bilirubin > 2N. Phân loại DILI tương tự dựa trên giá trị R. Kết
quả cho thấy có khoảng 2 609 xét nghiệm thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, ứng với 603
bệnh nhân, trong đó phát hiện 41 trường hợp DILI (34 trường hợp xảy ra ở người lớn
và 7 trường hợp xảy ra ở trẻ em) (chiếm 6,8%). Các nguyên nhân khác của tổn thương
gan thường là ung thư di căn, ứ mật, bệnh gan mạn tính hoặc xơ gan, viêm gan virus,
thiếu máu cục bộ gan… [22].
Như vậy, về cơ bản phương pháp nghiên cứu của các bài báo này khá tương
đồng nhau, tất cả đều xuất phát từ xét nghiệm ALT hoặc ALP, đôi khi là một số xét
nghiệm khác, chọn ra những bệnh nhân có xét nghiệm bất thường, thu thập thông tin
và đánh giá DILI theo các thang chung quốc tế như RUCAM/CIOMS để đưa ra mức
độ liên quan giữa thuốc và tổn thương.
15
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu bao gồm:
– Tất cả các xét nghiệm enzym gan ALT và ALP có ngày làm xét nghiệm từ
01/01/2015 đến 31/12/2015.
– Bệnh án của những bệnh nhân có tổn thương gan.
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
– Thời gian thực hiện nghiên cứu: từ tháng 01/2016 đến tháng 04/2016.
– Địa điểm nghiên cứu: khoa Hóa sinh, khoa Dược, phòng lưu trữ hồ sơ bệnh
án – Bệnh viện Hữu Nghị.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
– Thiết kế nghiên cứu: mô tả hồi cứu.
– Thời gian hồi cứu dữ liệu: từ ngày 01/01/2015 đến ngày 31/12/2015.
– Phương pháp thu thập dữ liệu: Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu
phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1).
2.3.2. Quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc
Quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc được trình bày trong hình 2.1
Tiêu chuẩn lựa chọn
Tất cả các xét nghiệm ALT và ALP của bệnh nhân nội trú có ngày làm xét
nghiệm từ 01/01/2015 đến ngày 31/12/2015.
Định nghĩa tổn thương gan
– Với bệnh nhân có cả xét nghiệm ALT và ALP: tổn thương gan là khi ALT >
2N1 hoặc ALP > 2N2.
– Với bệnh nhân chỉ có xét nghiệm ALT và không có xét nghiệm ALP: tổn
thương gan được xác định khi ALT > 5N1.
Trong đó: N1, N2 là giới hạn trên bình thường của xét nghiệm ALT và ALP, N1 = 40
U/L, N2 = 120 U/L – các giá trị N1, N2 lấy theo quy chuẩn của khoa Hóa sinh, Bệnh
viện Hữu Nghị.
16
Tất cả các xét nghiệm ALT và
ALP tại khoa Hóa sinh
Xét nghiệm ALT và ALP
thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn
BN thỏa mãn định nghĩa
Tiêu chuẩn lựa chọn
Định nghĩa tổn thương gan
BN thỏa mãn tiêu chuẩn bổ sung
Tiêu chuẩn bổ sung
Thu thập thông tin bệnh nhân
Đánh giá tổn thương gan do
thuốc theo thang RUCAM
Khoa Hóa sinh
Khoa Dược và
Phòng lưu trữ hồ sơ
Hình 2.1. Sơ đồ quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc
Tiêu chuẩn bổ sung
– Tiêu chuẩn 1: loại những bệnh nhân không có ít nhất 1 giá trị xét nghiệm
ALT trước bất thường < 2N và 1 giá trị ALT sau bất thường < 2N. Tiêu chuẩn này
giúp đảm bảo chắc chắn tổn thương gan ở bệnh nhân xuất hiện trong quá trình bệnh
nhân được đưa vào nghiên cứu chứ không phải trước đó, đồng thời, tổn thương gan
có dấu hiệu hồi phục sau ngừng thuốc, nghĩa là có khả năng liên quan đến thuốc ở
mức cao.
17
- Tiêu chuẩn 2: loại những bệnh nhân tử vong do không tiếp cận được bệnh án.
Quá trình tầm soát
Tại khoa Hóa sinh
Đầu tiên, lấy thông tin xét nghiệm ALT và ALP của bệnh nhân từ ngày
01/01/2015 đến ngày 31/12/2015, loại tất cả những xét nghiệm của bệnh nhân ngoại
trú, chỉ lấy xét nghiệm của bệnh nhân nội trú. Sau đó, tiến hành tầm soát dựa trên
định nghĩa tổn thương gan.
Tại khoa Dược và Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án
Sau khi thu được danh sách những bệnh nhân có tổn thương gan. Tiến hành rà
soát mã lưu trữ, thu thập bệnh án và thu thập thông tin bệnh nhân theo mẫu đã được
chuẩn bị sẵn (Phụ lục 1). Trong đó, thông tin về thuốc được thu thập từ thời điểm 3
tháng trước khi ghi nhận biến cố.
Đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan
Nghiên cứu sử dụng thang RUCAM cập nhật năm 2015 để đánh giá mối quan
hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan xảy ra trên bệnh nhân [11]. Mỗi
thuốc nghi ngờ sẽ được cho điểm theo 7 tiêu chí: thời gian bắt đầu dùng thuốc/ngừng
thuốc, diễn biến ALT/ALP sau ngừng thuốc, yếu tố nguy cơ, thuốc dùng đồng thời,
nguyên nhân khác có thể gây tổn thương gan, thông tin về tổn thương gan do thuốc
được ghi nhận trong y văn, diễn biến của tổn thương gan khi tái sử dụng thuốc nghi
ngờ (nếu có). Căn cứ vào tổng điểm của 7 tiêu chí để quy kết mối quan hệ nhân quả
giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan theo 5 mức: “chắc chắn là DILI” (≥ 9 điểm),
“có khả năng là DILI” (6 - 8 điểm), “có thể là DILI” (3 - 5 điểm), “không nghĩ đến
DILI” (1 - 2 điểm) hoặc “loại trừ DILI” (≤ 0 điểm). Thang RUCAM cập nhật năm
2015 bao gồm thang đánh giá tổn thương tế bào gan và thang đánh giá tổn thương
mật hoặc hỗn hợp. Trước khi đánh giá, phân loại tổn thương gan dựa trên giá trị R,
từ đó chọn thang đánh giá tương ứng với mỗi loại tổn thương gan (Phụ lục 2). Trong
trường hợp không có xét nghiệm ALP, nghiên cứu sử dụng thang đánh giá tổn thương
tế bào gan để đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan. Mỗi cặp
