10440_Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg (DH)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cần Thơ, năm 2017
Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C
Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cần Thơ, năm 2017
Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C
Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

i

LỜI CẢM ƠN

Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI. Trầm Hạnh Dung đã tận tình
hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và nhiệt tình góp ý để em hoàn thành
khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII. Nguyễn Văn Ảnh và Cô Nguyễn Thị
Tốt đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để em được công tác tại xưởng sản
xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam.
Em rất cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai,
Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi và tất cả các anh chị em trong
xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam đã hết lòng giúp đỡ,
hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua.
Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế – Công nghiệp dược, bộ môn
Hóa phân tích – Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này.
Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên,
khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này.
Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ
dựa tinh thần – vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn
này.
Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến
ii

LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em. Các số liệu, kết quả nêu
trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình
nghiên cứu nào khác.

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến

iii

TÓM TẮT
Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới
làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm
như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng
cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề tài được thực hiện nhằm
nghiên cứu một dạng bào chế mới giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày
cho bệnh nhân bị viêm loét dạ dày – tá tràng do xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây ra
và để hạn chế tác dụng phụ, độc tính của thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị. Đề tài
được thực hiện với các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV – Vis, thiết kế công thức cơ bản cho
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Đầu tiên đề tài xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV – Vis gồm các chỉ tiêu như: Tính đặc
hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng và độ chính xác để đánh giá việc thẩm định quy trình
định lượng. Bước tiếp theo đề tài tiến hành thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi
clarithromycin 500 mg bằng cách khảo sát tỷ lệ các loại tá dược như: Tá dược tạo
khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá các chỉ tiêu tiềm thời nổi,
thời gian nổi và tính nguyên vẹn của viên để từ đó xây dựng công thức cho viên
Placebo. Khi đã khảo sát tá dược và bào chế được viên Placebo đề tài tiến hành phối
hợp dược chất để dập viên, sau đó kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi dập viên (tỷ
trọng biểu kiến, độ trơn chảy của bột) và kiểm tra thành phẩm sau khi dập viên (hình
thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn,
tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8
giờ và 12 giờ). Từ kết quả kiểm nghiệm chọn ra công thức đạt các yêu cầu làm công
thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Qua quá trình khảo sát xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin thì đề tài đã đạt các chỉ tiêu đề ra về tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24
% < 2 %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ đúng (tỷ lệ phục hồi tìm được nằm trong khoảng 98 % - 102 %) và độ chính xác (RSD = 1,715 % < 2 %). Đối với giai đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp. Đề tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng phần mềm Design - Expert. Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %, hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 %. Lượng Avicel sẽ được điều chỉnh để phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác. Tỷ lệ tá dược trơn bóng iv vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu. Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra. Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %, magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 %. Với kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o) và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây; TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41 %, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %. Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis; thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg; xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm viên nén nổi clarithromycin 500 mg. v MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................... i LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................................ ii TÓM TẮT ...................................................................................................................... iii MỤC LỤC ..................................................................................................................... v DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... vii DANH MỤC HÌNH ..................................................................................................... ix DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT ........................................................................ x CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................... 3 2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng ........................................................................ 3 2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT...................................................................................... 3 2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT .......................................................................... 3 2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori ........................................... 3 2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi .................................................................................................. 3 2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày ................................................................. 3 2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày ............................................................. 4 2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày .............................................................. 9 2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày ................................. 9 2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin ........................................................................... 10 2.3.1 Tính chất hóa học ................................................................................................. 10 2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA ....................................................................... 11 2.4 Tổng quan về tá dược ...................................................................................................... 12 2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD .............................................................................. 12 2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD ...................................................... 13 2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg .... 13 2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày ................ 15 2.5 Tổng quan về thiết kế công thức ...................................................................................... 16 2.5.1 Khái niệm ............................................................................................................. 16 2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức .......................................................................... 16 2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới .......................................... 17 2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam ........................................................ 17 2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới ....................................................... 17 CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................... 19 3.1 Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................................... 19 3.1.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 19 vi 3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu ............................................................................................ 19 3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................ 19 3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................................ 19 3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị ............................................................................ 20 3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất ........................................................................................... 20 3.2.2 Trang thiết bị ........................................................................................................ 21 3.3 Phương pháp nghiên cứu .................................................................................................. 21 3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis ......................................................................................................................... 21 3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ............................................ 24 3.3.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho các viên nén nổi CLA 500 mg cơ bản .......................................................................... 30 CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 34 4.1 Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis ........................................................................................................................... 34 4.1.1 Tính đặc hiệu ........................................................................................................ 35 4.1.2 Khoảng tuyến tính ................................................................................................ 36 4.1.3 Độ chính xác ………………………………………………………………………... 36 4.1.4 Độ đúng ................................................................................................................ 37 4.2 Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản ............................. 38 4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo ............................................................ 38 4.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản ...................................................................... 43 4.3 Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công thức cơ bản .................................................................................................................... 45 CHƯƠNG 5. THẢO LUẬN .......................................................................................... 57 5.1 Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis ........................................................................................................................... 57 5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg .......................................... 58 5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế ............................................... 58 5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế …………….............………...…………..……. 62 5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm VNN CLA 500 mg cơ bản ...................................................................................................... 63 5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm .......................................................... 63 5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ................................................................. 64 KẾT LUẬN ................................................................................................................. 65 ĐỀ NGHỊ ..................................................................................................................... 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 67 vii DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1. Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng ................................................ 14 Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng ............................................... 20 Bảng 3.2. Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng ...................................................... 21 Bảng 3.3. Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng ................................................. 22 Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn …………………………………………… 23 Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn ........................................................ 24 Bảng 3.6. Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo ...................................... 25 Bảng 3.7. Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel .................................... 26 Bảng 3.8. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric ............ 27 Bảng 3.9. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric .......... 27 Bảng 3.10. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 và acid citric ............ 28 Bảng 3.11. Thành phần công thức khảo sát sự phối hợp tá dược HPMC ..................... 28 Bảng 3.12. Các công thức cơ bản VNN CLA được thiết kế ......................................... 29 Bảng 3.13. Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất của VNN CLA 500mg ............... 32 Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA ....................................................... 34 Bảng 4.2. Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian ................... 34 Bảng 4.3. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm ………………………. 35 Bảng 4.4. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm ......................... 36 Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA ............... 36 Bảng 4.6. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA ............... 37 Bảng 4.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel .................................. 38 Bảng 4.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric ........................ 39 Bảng 4.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric ...................... 40 Bảng 4.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric ........................ 41 Bảng 4.11. Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M ............. 42 Bảng 4.12. Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản ..................... 43 Bảng 4.13. Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg ............................. 44 Bảng 4.14. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản ................. 45 Bảng 4.15. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1 .... 46 Bảng 4.16. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 2 .... 47 Bảng 4.17. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 3 .... 48 Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 4 .... 49 Bảng 4.19. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 5 .... 50 Bảng 4.20. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 6 .... 51 Bảng 4.21. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 7 .... 52 viii Bảng 4.22. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 .... 53 Bảng 4.23. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 .... 54 ix DANH MỤC HÌNH Trang Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí .................................................. 4 Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt ................................................................. 5 Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi ............................................... 6 Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi ............................................................. 6 Hình 2.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng ............................................ 7 Hình 2.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu ................... 7 Hình 2.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí ............................................................... 8 Hình 2.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng ................. 9 Hình 2.9. Cấu tạo hóa học của CLA .............................................................................. 10 Hình 2.10. Cấu trúc hóa học của HPMC ....................................................................... 13 Hình 3.1. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo .............................................. 25 Hình 3.2. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên nén nổi CLA ...................................... 30 Hình 4.1. Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi HCl ................................................................................................................................. 34 Hình 4.2. Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian ...................... 35 Hình 4.3. Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu trắng ............................................................................................................................... 35 Hình 4.4. Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu CLA theo nồng độ .................................... 36 Hình 4.5. Quá trình nổi của viên nén nổi CLA 500 mg ................................................ 55 Hình 4.6. Viên nén nổi CLA 500 mg theo 9 công thức cơ bản ..................................... 56 x DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT λmax Bước sóng hấp thu cực đại BĐM Bình định mức CLA Clarithromycin ctv Cộng tác viên dd Dung dịch ICH International Conference on Harmonization FLT Floating Lag Time (tiềm thời nổi) GPHC Giải phóng hoạt chất hh Hỗn hợp HP Helicobacter Pylori HPC Hydroxypropyl cellullose HPMC Hydroxypropyl methylcellulose IR Infrared (phổ hồng ngoại) MC Methyl Cellulose NaCMC Natricarboxy methylcellulose NSAIDs Thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroid PPI Nhóm thuốc ức chế bơm proton H+ RSD Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn) TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TD Tá dược TFT Total Floating Time (tổng thời gian nổi) TT F Thuốc thử Folin ciocalteu : H2O với tỷ lệ 1 : 2 USP United States Pharmacopeial UV - Vis Ultraviolet - Visible (quang phổ tử ngoại khả kiến) VLDD TT Viêm loét dạ dày tá tràng VNN Viên nén nổi w/v Weight in volume (khối lượng trong thể tích) 1 CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU Hiện nay, đường uống vẫn là phương pháp phân phối thuốc thuận lợi, ít biến chứng, an toàn, thường được sử dụng nhất do dễ dàng quản lý, bệnh nhân dễ sử dụng và chi phí thấp. Tuy nhiên sinh khả dụng của các dạng thuốc đường uống truyền thống thường không ổn định, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tốc độ làm rỗng dạ dày, cửa sổ hấp thu hẹp ở ruột non,… Nên hiệu quả điều trị chưa cao (Lê Minh Phương, 2014). Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới làm tăng sinh khả dụng của thuốc trong đó có dạng thuốc nổi với nhiều ưu điểm như tăng cường tác dụng tại chỗ của thuốc tại dạ dày, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày giúp quá trình hòa tan phóng thích dược chất diễn ra thuận lợi hơn. Dược chất được hòa tan trong dịch dạ dày nên khi xuống ruột đã ở dạng dung dịch làm sự hấp thu thuốc dễ dàng hơn, sinh khả dụng của thuốc được tăng lên, nhờ đó có thể giảm liều và giảm số lần dùng thuốc, hạn chế độc tính của thuốc khi sử dụng cho bệnh nhân Clarithromycin là một trong những kháng sinh được ưu tiên sử dụng trong phác đồ điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng do Helicobacter Pylori với đặc tính bền vững trong môi trường acid. Clarithromycin khi uống hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng của clarithromycin dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55 %. Thời gian bán thải của clarithromycin tương đối ngắn là 3 giờ - 4 giờ khi người lớn uống 250 mg clarithromycin và là 5 giờ - 7 giờ khi người bệnh uống liều 500 mg, thời gian bán thải của clarithromycin kéo dài ở người suy thận do clarithromycin thải trừ khoảng 20 % - 30 % qua nước tiểu (Bộ Y Tế, 2010b). Bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng là bệnh phổ biến. Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng khoảng 10 % và ở Việt Nam tỷ lệ này là 6 % - 7 %, một trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh là do xoắn khuẩn Helicobacter pylori (Cao Văn Thu, 2008; Phạm Bá Tuyến, 2014). Để điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng do Helicobacter pylori gây ra thì phải tuân thủ theo phác đồ điều trị từ 7 ngày đến 14 ngày do đó để có được hiệu quả điều trị thì người bệnh phải uống liều cao nhiều lần trong ngày nên dễ ảnh hưởng bởi tác dụng không mong muốn hay độc tính của thuốc như rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng gan thận, có thể gây điếc. Hiện nay tại Việt Nam vẫn chưa có dạng thuốc nổi chứa hoạt chất clarithromycin và số lượng các nghiên cứu bào chế dạng thuốc nổi chứa clarithromycin trên thế giới vẫn còn hạn chế. Để tăng cường tác dụng của thuốc và kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày cũng như góp phần nghiên cứu tìm ra dạng bào chế mới có chứa dược chất clarithromycin. Do đó, việc phối hợp tá dược để giúp quá trình hòa tan phóng thích hoạt chất diễn ra thuận lợi hơn là cực kì quan trọng nên đề tài này “Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg” được tiến hành với các mục tiêu sau: 2 1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis. 2. Thiết kế công thức bào chế cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg. 3. Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho các công thức viên nén clarithromycin 500 mg cơ bản. 3 CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT) 2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT Bệnh VLDDTT là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt quá lớp cơ niêm do tác động của dịch vị dạ dày. Đây là một bệnh đã được biết từ lâu và khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Mặc dù đã có những tiến bộ lớn trong chẩn đoán và điều trị, nhưng bệnh này vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn bởi số lượng bệnh nhân nhiều, tính chất của bệnh là mạn tính và dễ tái phát, chi phí điều trị cao và có thể gây một số biến chứng (Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011). 2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT - Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus, Cytomegalo virus, nhiễm trùng do lao. - Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids (NSAIDs), corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs), bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid, điều trị bằng hóa chất như 5 - fluouracil. - Loét do tự miễn. - Loét do liên quan đến bệnh mạn tính hoặc suy đa tạng như loét do stress, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ gan, suy thận, ghép tạng. - Các nguyên nhân khác: U bài tiết gastrin (Gastrinoma gây hội chứng Zollinger - Ellison), tăng hoạt động của tế bào G ở hang vị, chiếu xạ, bệnh Corhn (Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011). 2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori Các phối hợp thuốc có clarithromycin (CLA) thường được sử dụng trong phác đồ điều trị VLDDTT do HP: - Kháng H2 hoặc PPI + CLA hoặc azithromycin + amoxicillin. - Kháng H2 hoặc PPI + metronidazol hoặc tinidazol + CLA hoặc azithromycin. Tại Việt Nam, CLA được sử dụng với liều 500 mg trong các phác đồ trên (Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011). 2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi 2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày Hệ thống nổi hay hệ thống có kiểm soát thủy động lực học là những hệ thống có khối lượng riêng nhỏ hơn dịch dạ dày (d ≈ 1,004 g/cm3) nên có khả năng nổi trong dạ dày mà không bị tác động bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trong một thời gian dài. Trong lúc hệ thống nổi, thuốc được phóng thích từ từ với tốc độ mong muốn từ hệ thống. Sau khi thuốc phóng thích hoàn toàn, phần còn lại của hệ thống sẽ được đẩy ra khỏi dạ dày. Kết quả là làm tăng thời gian lưu của thuốc ở dạ dày và kiểm soát tốt hơn sự dao động nồng độ thuốc trong máu (Shweta A. et al., 2005; Shah S.H. et al., 2009). 4 2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày 2.2.2.1 Dựa vào kỹ thuật bào chế Thuốc nổi được chia thành hai loại: Thuốc nổi đơn liều và thuốc nổi đa liều. 2.2.2.2 Dựa vào cơ chế nổi trong dạ dày  Dạng thuốc nổi có sủi bọt khí CO2 Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào quá trình sinh khí và quá trình bắt giữ khí được sinh ra làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc bằng cách thêm vào khung xốp trơ các tác nhân tạo khí.  Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO2 Viên nén nổi (VNN) một lớp: Được tạo thành bằng cách trộn đồng nhất tác nhân tạo khí CO2 và thuốc trong khung xốp viên nén. Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí Viên nén nổi hai lớp: Được bào chế bằng cách nén các thành phần tạo khí trong một lớp có chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong một lớp khác có thể tạo nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài (Debjit B. et al., 2009). Viên nén nổi ba lớp (viên gồm có ba lớp): Lớp phóng thích tức thời cung cấp liều ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm soát quá trình phóng thích hoạt chất) và thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí. Dạng nhiều vi hạt đóng trong một đơn vị phân liều: Gồm nhiều hạt thuốc nhỏ đóng trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang. Mỗi hạt thuốc nhỏ được xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạt chất ở bên trong được bao bọc bởi lớp tá dược tạo khí và kế đến là màng polyme ở ngoài cùng. Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, dạng thuốc tan rã giải phóng những hạt thuốc nhỏ bên trong. Dịch môi trường hòa tan thấm vào hạt thuốc hòa tan các thành phần của lớp tá dược tạo khí. Khí carbonic được sinh ra và bị bắt giữ bởi khung gel làm cho hạt thuốc trương phồng lên với khối lượng riêng nhỏ hơn 1 g/cm3 và nổi trong dạ dày (Shweta A. et al., 2005). Dịch dạ dày Tác nhân sủi bọt Polymer Màng bán thấm: - Nước thấm - CO2 không thấm Khí carbonic Thuốc 5 Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion: Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion được tạo thành từ những hạt nhựa trao đổi ion được gắn với ion bicarbonat và một thuốc tích điện âm, sau đó những hạt nhựa này được bao trong một màng bán thấm để tránh sự mất nhanh CO2. Khi tiếp xúc với môi trường acid của dịch dạ dày, ion carbonat trao đổi với ion Cl- sau đó phản ứng với ion H+ giải phóng khí CO2. Khí CO2 sinh ra bị bắt giữ trong màng bán thấm giúp thuốc nổi trong dạ dày, thuốc được phóng thích khỏi nhựa trao đổi ion bằng sự trao đổi với những ion hiện diện trong dịch tiêu hóa. Tốc độ phóng thích được kiểm soát bởi quá trình tái trao đổi ion này và phụ thuộc vào bề mặt khuếch tán, chiều dài khuếch tán, tỷ lệ dược chất nhựa trao đổi ion, tiếp theo là sự khuếch tán của dược chất ra khỏi nhựa ion. Sự phóng thích hoạt chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong dịch tiêu hóa và phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như nồng độ ion, pH, nồng độ chất điện giải,… trong lòng ống tiêu hóa (Brahma N.S. and Kwon H.K., 1999). Dạng thuốc nổi như mảng bè: Thành phần của dạng thuốc gồm có một tác nhân tạo gel và muối bicarbonat hay muối carbonat. Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, dung dịch tạo gel trương phồng và hình thành một gel nhớt dính chứa những bọt khí CO2 bị bắt giữ bên trong, mỗi phần dịch trương phồng hình thành một lớp gel liên tục được gọi là bè. Thuốc nổi nhờ sự hình thành CO2 làm giảm khối lượng riêng của thuốc và phóng thích hoạt chất từ từ trong dạ dày. Hạt thuốc phóng thích kéo dài (a) Lớp tạo bọt khí (b) (Lớp trong/lớp ngoài) Lớp màng trương phồng (c) (c) A B C 6 Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi  Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào buồng nổi là buồng chân không hay buồng chứa đầy khí (không khí hay khí trơ vô hại). Trong khi đó bể chứa thuốc được nang hóa bên trong một cấu trúc vi xốp có những lỗ nhỏ ở mặt trên và mặt dưới cho phép dịch dạ dày thấm vào bên trong hòa tan thuốc. Mặt bên của cấu trúc xốp khi tiếp xúc với môi trường hòa tan sẽ được vá kín lại hoàn toàn để tránh thuốc chưa được hòa tan tiếp xúc với thành dạ dày. Sau khi hoạt chất được giải phóng hoàn toàn, lớp vỏ tan rã và phần còn lại của dạng thuốc bị đẩy ra khỏi dạ dày và được đào thải. Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi  Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng Dạng thuốc này gồm có buồng trương phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được nang hóa trong một nang gelatin. Buồng trương phồng là buồng chứa ether lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ của cơ thể. Sau khi uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng bể chứa thuốc và buồng trương phồng trong dạ dày. Buồng trương phồng tự trương phồng trong dạ dày nhờ sự hóa khí của ether lỏng bên trong buồng, nổi lên và giữ bể chứa thuốc trong dạ dày một thời gian dài. Hoạt chất được phóng thích liên tục từ bể chứa thuốc vào dạ dày. Trên buồng trương phồng có nút ăn mòn sinh học (được làm từ polyvinyl alcol, polyethylene,…) sẽ hòa tan từ từ để buồng trương phồng giải phóng khí và xẹp xuống sau một thời gian xác định cho phép nó được bài tiết ra khỏi dạ dày. Buồng nổi Vách ngăn xốp Bể chứa thuốc 7 Hình 2.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng  Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu Dạng thuốc này gồm có cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu và cấu trúc hỗ trợ nổi trong một nang phân hủy sinh học. Cấu trúc hỗ trợ nổi là một túi polyme có khả năng biến dạng chứa chất lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ cơ thể. Cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu gồm có hai thành phần: Bể chứa thuốc được bao trong một túi không thấm nước và khí, có khả năng thay đổi hình dạng. Trên túi có lỗ phân phối thuốc để đưa thuốc ra ngoài. Thành phần có hoạt tính thẩm thấu chứa muối có hoạt tính thẩm thấu được bao trong một màng bán thấm. Trong dạ dày, vỏ nang tan rã, giải phóng ra hệ thống nổi. Nước từ môi trường dịch vị thấm qua màng bán thấm vào bên trong hòa tan muối có hoạt tính thẩm thấu, áp suất thẩm thấu được tạo ra tác động lên túi thay đổi hình dạng và bể chứa thuốc đẩy thuốc ra ngoài qua lỗ phân phối thuốc. Hình 2.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu  Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí: Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào sự bám dính sinh học hay sự trương nở của polyme làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc. Ngăn tạo áp suất thẩm thấu Bể chứa thuốc Nút ăn mòn Lỗ phân phối thuốc Túi có thể biến đổi hình dạng Chất lỏng hóa khí Nang Lớp bao duy trì hình dạng (bán thấm) Bể chứa thuốc Nang Polymer ăn mòn được Buồng trương phồng 8 Hình 2.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí  Viên nang có kiểm soát thủy động lực học: Gồm có thuốc và keo thân nước tạo gel như: HPMC, NaCMC, polystyren, agar,... để duy trì sự nổi trong dạ dày. Polyme được trộn đồng nhất với thuốc, sau đó được đóng vào nang. Vỏ nang hòa tan khi tiếp xúc với nước và trương phồng lên hình thành khung gel tác động đến sự nổi của dạng thuốc.  Dạng thuốc nổi có cấu trúc xốp: Cấu trúc xốp được tạo nên bởi các tá dược xốp có khối lượng riêng thấp như silica, ethylen vinylacetat, bột bọt polypropylen, titan oxyd, dược chất được đưa vào bên trong cấu trúc xốp. Nhờ cấu trúc xốp nên thuốc có khối lượng riêng thấp và nổi được trong dạ dày. Có thể sử dụng polyme để bao lấy các lỗ xốp và bắt giữ không khí bên trong. Điều này sẽ giúp kéo dài thời gian nổi và kiểm soát tốt hơn quá trình phóng thích hoạt chất từ dạng thuốc (Manoj G. et al., 2011).  Hạt alginat: Những hạt alginat hình cầu, đường kính khoảng 2,5 mm được tạo ra bằng cách nhỏ từ từ dung dịch alginat vào dung dịch nước có chứa ion Ca2+ và/hoặc các ion đa hóa trị hay ion hóa trị hai khác. Sau đó các hạt được phân lập, làm lạnh trong nitơ lỏng và đông khô. Cuối cùng thu được hạt alginat có cấu trúc xốp có khả năng nổi trong dạ dày trên 5,5 giờ.  Vi cầu rỗng: Vi cầu rỗng là những phân tử rỗng hình cầu không có lõi, kích thước lý tưởng của vi cầu rỗng là dưới 200 µm. Vi cầu rỗng được tạo ra bằng phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo ra lõi rỗng bên trong. Polyme được hòa tan trong dung môi hữu cơ, thuốc được hòa tan hay phân tán trong dung dịch polyme. Sau đó dung dịch này được nhũ hóa trong pha nước có chứa alcol polyvinyl tạo nhũ tương dầu/nước. Sau khi hình thành nhũ tương bền vững, dung môi được làm bay hơi bằng cách gia tăng nhiệt độ dưới áp suất thấp hoặc bằng sự khuấy trộn liên tục. Dung môi bay đi làm kết tủa polyme tại bề mặt dầu/nước của giọt, tạo thành khoang rỗng gây nên tính nổi. Sự nổi và phóng thích hoạt chất của vi cầu rỗng phụ thuộc vào chất lượng của polyme, tỷ lệ polyme và dung môi sử dụng (Debjit B. et al., 2009). Dịch vị Thuốc Polyme thân nước Hàng rào gel ăn mòn được Sự khuếch tán của thuốc d < 1 Hàng rào gel 9 Hình 2.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng 2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày Dạng thuốc nổi trong dạ dày có nhiều ưu điểm như sau: - Hoạt chất hấp thu tốt ở dạ dày, có tác động tại chỗ ở dạ dày. - Giảm sự kích ứng đường tiêu hóa của những thuốc có tính acid. - Tăng sự hấp thu của những thuốc kém hấp thu ở môi trường pH kiềm của ruột. - Tăng độ hấp thu của hoạt chất do thuốc đã hòa tan trong dịch dạ dày nên khi xuống ruột ở dạng dung dịch thì sự hấp thu sẽ tăng lên. - Khắc phục được hiện tượng hấp thu dưới ngưỡng cực đại do phụ thuộc thời gian dùng thuốc ở trong cơ thể đối với thuốc dùng một lần trên ngày. Một số thuốc có lợi khi bào chế dạng thuốc nổi bao gồm: Thuốc có tác động tại chỗ ở dạ dày, thuốc hấp thu chủ yếu ở dạ dày, thuốc không ổn định trong môi trường ruột, thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, thuốc hấp thu nhanh từ ống tiêu hóa (Manoj G. et al., 2011; Praveen N. et, 2010). 2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày - Tỷ trọng: Là một yếu tố quan trọng quyết định khả năng nổi của dạng thuốc. Khi tiếp xúc với dịch vị tỷ trọng thuốc giảm xuống nhỏ hơn 1. - Kích cỡ: Dạng thuốc có đường kính lớn hơn 7,5 mm cho thấy khả năng lưu giữ ở dạ dày thời gian dài. - Hình dạng: Dạng tứ diện hoặc hình nhẫn lưu lại ở dạ dày tốt hơn so với các hình dạng khác. Thời gian ở dạ dày lên tới 24 giờ. - Dạng một hay nhiều đơn vị: Khả năng giải phóng hoạt chất được kiểm soát tốt hơn với dạng thuốc nhiều đơn vị. Đồng thời sự tắc nghẽn, kích ứng của dạng đơn liều cũng được cải thiện. Quá trình Tạo nhũ tương Tạo lớp vỏ Hình thành pha khí Vi cầu rỗng Cơ chế Nhũ tương dầu/nước Sự khuếch tán nhanh của ethanol Sự bay hơi và khuếch tán của CH2Cl2 Ethanol 10 - Tình trạng no đói: Khi đói lâu, nhu động ruột tăng mạnh kèm theo các sóng co thắt lưu động xuất hiện khoảng 2 - 3 giờ một lần, đẩy thức ăn không tiêu hóa ra khỏi dạ dày. Nếu uống thuốc trùng vào thời điểm này thì thuốc nhanh chóng bị đẩy xuống ruột non. Khi ở trạng thái no thuốc nổi trong dạ dày lâu hơn. - Thành phần thức ăn: Thuốc lưu lại dạ dày từ 4 đến 10 giờ khi bữa ăn có nhiều protein và chất béo. - Khoảng cách giữa các bữa ăn: Ăn nhiều bữa trong ngày làm tăng thời gian thuốc ở lại dạ dày. Thuốc có thể nổi hơn 400 phút. - Giới tính: Nữ giới có tốc độ làm rỗng dạ dày chậm hơn nam giới. - Tuổi: Càng lớn tuổi, quá trình đẩy thức ăn ra khỏi dạ dày diễn ra càng chậm. - Tư thế dùng thuốc: Thời gian lưu thuốc thay đổi đáng kể khi dùng thuốc lúc đứng hoặc nằm. - Thuốc đi kèm: Khi dùng cùng lúc với thuốc kháng cholinergic (atropin, propanthelin), opioat (codein) làm tăng thời gian nổi của thuốc do làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày. Ngược lại, thuốc chống nôn như metoclopramid, cisaprid; thuốc khác như erythromycin, octreotid đẩy nhanh thức ăn xuống ruột non. - Bệnh lý: Một số bệnh lý như đái tháo đường, hội chứng Crohn đều ảnh hưởng đến khả năng lưu thuốc ở lại dạ dày (Shah S.H. et al., 2009; Raymon C.R. et al., 2012). 2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin 2.3.1 Tính chất hóa học Hình 2.9. Cấu tạo hóa học của CLA Công thức hóa học: C38H69NO13 Phân tử lượng: 748,0 Tên hóa học của CLA là (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6 -Dideoxy -3 -C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-12,13-dihydroxy-7- methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo- hexopyranosyl] oxy] oxacyclotetradecan-2,10-dion. Tên khác là (6-O-methylerythromycin A) (Bộ Y Tế, 2010a) Điều chế: Đây là dẫn chất bán tổng hợp bằng cách methyl hóa nhóm 7 - hydroxyl của erythromycin. 11 Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Tan ít trong nước, tan trong aceton và methylen clorid, khó tan trong methanol. Kiểm nghiệm Định tính: Quét phổ UV - Vis so sánh với phổ chất đối chiếu, phản ứng tạo màu với acid sulfuric; với acid hydrocloric/aceton, sắc ký lớp mỏng với thuốc thử phát hiện là acid sulfuric đậm đặc. Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao, phương pháp quang phổ hấp thu UV - Vis, phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P. 2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA Dược lý và cơ chế tác dụng CLA là kháng sinh macrolid bán tổng hợp, có tác dụng kìm khuẩn, diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với những chủng rất nhạy cảm. CLA ức chế sự tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom. Phổ kháng khuẩn: HP, Moraxella catarrhalis, Legionella spp, Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium nội bào, Toxoplasma gondii, Cryptosporidis. CLA khi uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm cho khả dụng sinh học của CLA giảm xuống còn khoảng 55 %. Dược động học của CLA không tuyến tính và phụ thuộc liều. Các liều lớn có thể tạo nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệ thuận do chuyển hóa thuốc bị bão hòa. CLA và chất chuyển hóa chính được phân phối rộng rãi và nồng độ trong mô vượt nồng độ trong huyết thanh do một phần thuốc được thu nạp vào trong tế bào. Thời gian bán thải của thuốc bị kéo dài ở người bệnh suy thận. Chỉ định CLA được chỉ định thay thế cho penicilin ở người bị dị ứng với penicilin khi bị nhiễm vi khuẩn nhạy cảm như viêm amidan, viêm tai giữa, viêm xoang cấp, viêm phế quản mạn có đợt cấp, viêm phổi, da và các mô mềm, viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae và Legionella, bệnh bạch hầu và giai đoạn đầu của ho gà và nhiễm khuẩn cơ hội do Mycobacterium, phối hợp để tiệt trừ HP trong điều trị bệnh loét dạ dày - tá tràng đang tiến triển. Chống chỉ định Người bị dị ứng với các macrolid. Chống chỉ định tuyệt đối dùng chung với terfenadin, đặc biệt trong trường hợp bị bệnh tim như loạn nhịp, nhịp chậm, khoảng Q - T kéo dài, bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc mất cân bằng điện giải. Tác dụng không mong muốn Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là ở người bệnh trẻ với tần suất 5 %. Phản ứng dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens - Johnson; viêm đại 12 tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng; phản ứng quá mẫn như ngứa, mày đay, ban da, kích thích; triệu chứng ứ mật (đau bụng trên, đôi khi đau nhiều), buồn nôn, nôn; chức năng gan bất thường, bilirubin huyết thanh tăng và thường kèm theo vàng da, sốt phát ban và tăng bạch cầu ưa eosin; điếc có thể hồi phục. Liều lượng và cách dùng Người lớn: Nhiễm khuẩn đường hô hấp và da: 250 mg - 500 mg, 2 lần/ngày. Ðối với người bệnh suy thận nặng, liều giảm xuống một nửa còn 250 mg, 1 lần/ngày hoặc 250 mg, 2 lần/ngày trong những nhiễm khuẩn nặng. Trẻ em: Liều thông thường: 7,5 mg/kg thể trọng, ngày 2 lần đến tối đa 500 mg, 2 lần/ngày. Viêm phổi cộng đồng: 15 mg/kg thể trọng, 12 giờ một lần. CLA cũng dùng phối hợp với chất ức chế bơm proton và các thuốc khác với liều 500 mg, ngày 3 lần để diệt tận gốc nhiễm Helicobacter pylori. Tương tác thuốc Tác dụng ức chế cytocrom P450 thấy rõ sau khi uống CLA. CLA ức chế sự chuyển hóa của carbamazepin, phenytoin làm tăng tác dụng phụ của chúng; ức chế chuyển hóa cisaprid dẫn đến khoảng cách Q - T kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất; ức chế chuyển hóa trong gan của theophylin và làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương dẫn đến nguy cơ gây ngộ độc. CLA làm giảm sự hấp thu của zidovudin (Bộ Y Tế, 2010b). 2.5 Tổng quan về tá dược (td) 2.5.1 Khái niệm và phân loại về tá dược Khái niệm: Td là các chất không có hoạt tính ở lượng sử dụng, được nhà bào chế cho thêm vào một cách có chủ định để xây dựng công thức cho chế phẩm thuốc. Phân loại td: Có thể phân loại tá dược theo nhiều cách khác nhau - Phân loại td theo dạng thuốc như: Td viên nén, td viên nang cứng, td viên nang mềm, td thuốc tiêm, td thuốc mỡ, td thuốc đặt, td thuốc nhỏ mắt, td thuốc bột, td thuốc cốm và pellet, td nhũ tương và hỗn dịch thuốc, td dung dịch thuốc uống, td dung dịch thuốc dùng ngoài, td thuốc phun mù. - Phân loại td theo chức năng, tác dụng: Có thể chia td thành các nhóm chính như sau:  Các chất làm mềm.  Các chất nhũ hóa, chất gây thấm, chất gây phân tán, chất trung gian hòa tan (Các chất nhũ hóa thiên nhiên: Các hydro carbon, các saponin, các protein, các sterol, các phospholipid,...; Các chất nhũ hóa tổng hợp và bán tổng hợp: Các chất diện hoạt, các chất nhũ hóa ổn định,...; Các chất nhũ hóa rắn ở dạng hạt nhỏ: Bentonite, Magnesium aluminium silicate,...)  Các chất tăng cường hấp thu (Dimethyl sulfocid, dimethyl formamid, dimethyl acetamid,...).