10800_Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN NHẬT MINH

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
VI SINH VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA
PNEUMONIAE TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN NHẬT MINH

MÃ SINH VIÊN: 1401407

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
VI SINH VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA
PNEUMONIAE TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1. PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh

2. PGS. TS. Đào Xuân Cơ

Nơi thực hiện:

1. Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện
Bạch Mai

2. Trung tâm DI & ADR Quốc Gia

HÀ NỘI – 2019

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS.
Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người thầy đã trực
tiếp hướng dẫn tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp này. Thầy đã dành nhiều thời gian và
tâm huyết tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Đào Xuân Cơ – Trưởng khoa Hồi sức tích
cực – Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện nghiên cứu tại khoa.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS. Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung tâm DI &
ADR Quốc gia, người thầy đã tận tình hướng dẫn và cho tôi những lời khuyên vô cùng
quý báu trong thời gian thực hiện khóa luận.

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới ThS. Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược
sỹ lâm sàng, Khoa Dược, cùng Bác sỹ Trịnh Thế Anh, Bác sỹ khoa Hồi sức tích cực,
TS. Phạm Hồng Nhung, Phó Trưởng khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi
rất nhiều và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình nghiên cứu tại Bệnh
viện.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Nguyễn Thị Tuyến và ThS. Nguyễn Mai Hoa,
Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, những người chị đã chỉ bảo, hướng dẫn
và hỗ trợ tôi thực hiện khóa luận.

Xin tỏ lòng biết ơn tới GS.TS. Nguyễn Gia Bình, Nguyên Trưởng khoa Hồi sức
tích cực cùng PGS.TS. Đặng Quốc Tuấn, TS. Lê Thị Diễm Tuyết, Phó trưởng khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh Viện Bạch Mai, cùng toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng tại khoa.
Xin cảm ơn TS. Cẩn Tuyết Nga, ThS. Nguyễn Thu Minh và các anh chị Dược sỹ tổ
Dược lâm sàng & Thông tin thuốc, Khoa Dược đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình tiến hành nghiên cứu tại Bệnh viện.

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trong trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các cán bộ đang làm việc tại Trung tâm DI & ADR Quốc
gia.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè của tôi,
những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ tôi trong công việc và cuộc sống.
Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2019
SINH VIÊN
Trần Nhật Minh
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………………..
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ……………………………………………………………………………..
3
1.1. Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae ……………………………………………………..
3
1.1.1. Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh …………………………………………………
3
1.1.2. Cơ chế gây bệnh …………………………………………………………………………………
4
1.1.3. Hiện tượng đề kháng kháng sinh và cơ chế đề kháng kháng sinh
………………
5
1.1.4. Dịch tễ Klebsiella pneumoniae đề kháng kháng sinh
……………………………….
8
1.1.5. Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae đề kháng carbapenem
………………………………………………………………………………………………………………..
11
1.2. Các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae …………………………………..
11
1.2.1. Các nhóm kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae
………………………………………………………………………………………………………………..
11
1.2.2. Các phác đồ kháng sinh sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae
………………………………………………………………………………………………………………..
17
CHƯƠNG 2.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
………………..
20
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………………………..
20
2.2. Phương pháp nghiên cứu
………………………………………………………………………….
20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………………..
20
2.2.2. Quy trình thu thập dữ liệu
…………………………………………………………………..
20
2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
……………………………………………………………………………
21
2.2.4. Một số quy ước trong nghiên cứu
………………………………………………………..
22
2.2.5. Một số tiêu chí đánh giá
……………………………………………………………………..
23
2.3. Phương pháp xử lý số liệu
………………………………………………………………………..
25
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………………
26
3.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae tại khoa HSTC.

……………………………………………………………………………………………………………………
26
3.2. Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu….
29
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

3.3. Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu
nghiên cứu ……………………………………………………………………………………………………
34
3.4. Hiệu quả điều trị
……………………………………………………………………………………..
38
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………….
40
4.1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae ….
40
4.2. Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu….
41
4.3. Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae
…………..
45
4.4. Hiệu quả điều trị
……………………………………………………………………………………..
48
4.5. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
………………………………………………..
50
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
………………………………………………………………………….
51
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC PHỤ LỤC

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AUC
Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)
ADN
Acid deoxyribonucleic
APACHE II
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
BN
Bệnh nhân
EUCAST
Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm Châu Âu (The European Committee
on Antimicrobial Susceptibility Testing)
CDC
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (Centers
for Disease Control and Prevention)
ClCr
Độ thanh thải creatinin
CLSI
Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and
Laboratory Standards Institute)
CMS
Colistin methansulfonat
CRE
Vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae)
CR-KP
Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae)
EMA
Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines
Agency)
ESBL
Enzym beta-lactamase phổ rộng (Extended-Spectrum beta-
lactamases)
FDA
Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and
Drugs Administration)
HSTC
Hồi sức tích cực
KPC
Klebsiella pneumoniae carbapenemase
MBL
Metallo-beta-lactamase
MIC
Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)
MUI
Triệu đơn vị
NHSN
Mạng lưới An toàn Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (National Healthcare
Safety Network)
PK/PD
Dược động học/dược lực học
(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)
RND
Resistance-nodulation-cell division
SOFA
Sequential Organ Failure Assessment
Vd
Thể tích phân bố

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại enzym beta-lactamase theo Ambler …………………………………………
5
Bảng 1.2. Chế độ liều khuyến cáo của colistin …………………………………………………….
14
Bảng 1.3. Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem sinh
KPC theo Morrill và cộng sự
……………………………………………………………………………..
18
Bảng 1.4. Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị nhiễm khuẩn do CR-KP theo Rodriguez-
Bano
……………………………………………………………………………………………………………….
19
Bảng 2.1. Chế độ liều của colistin
………………………………………………………………………
24
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu …………………………..
27
Bảng 3.2. Các loại nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu ………………
28
Bảng 3.3. Tỷ lệ vi khuẩn đồng nhiễm trong mẫu nghiên cứu …………………………………
29
Bảng 3.4. Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập vi khuẩn K.pneumoniae ……………………
30
Bảng 3.5. Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong
mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………………………………………….
34
Bảng 3.6. Chế độ liều của các kháng sinh carbapenem, colistin, aminoglycosid trong
mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………………………………………….
37
Bảng 3.7. Hiệu quả điều trị
………………………………………………………………………………..
38
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Phân bố dịch tễ của các chủng K.pneumoniae đề kháng carbapenem trên thế
giới
…………………………………………………………………………………………………………………..
9
Hình 1.2. Ước tính tỷ lệ mắc K.pneumoniae kháng carbapenem tại khu vực Nam Á và
Đông Nam Á
……………………………………………………………………………………………………
10
Hình 1.3. Mô phỏng tỷ lệ đạt đích PK/PD với các chế độ liều khác nhau của carbapenem
………………………………………………………………………………………………………………………
12
Hình 2.1. Quy trình lựa chọn và thu thập thông tin bệnh nhân ……………………………….
21
Hình 3.1. Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu …………………………………………………………..
26
Hình 3.2. Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K.pneumoniae phân lập
được trong mẫu nghiên cứu
……………………………………………………………………………….
31
Hình 3.3. Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với các kháng sinh imipenem,
meropenem, amikacin và colistin của K.pneumoniae ……………………………………………
32
Hình 3.4. Tỷ lệ nhạy cảm của các chủng K.pneumoniae đề kháng meropenem hay
colistin với các kháng sinh ………………………………………………………………………………..
33
Hình 3.5. Tỷ lệ sử dụng các loại kháng sinh trong phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh
đồ khi K.pneumoniae kháng carbapenem với MIC > 8 µg/mL……………………………….
36
Hình 3.6. Tỷ lệ tử vong của các nhóm bệnh nhân được sử dụng phác đồ có chứa
carbapenem
……………………………………………………………………………………………………..
39

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thế kỉ 21 được coi là thế kỉ của vi khuẩn đề kháng kháng sinh. Năm 2013, Trung
tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch Bệnh Hoa Kỳ (CDC) liệt kê ba vi khuẩn là những
mối đe dọa khẩn cấp tới y tế công cộng, bao gồm Neisseria gonorrhoeae kháng thuốc,
Clostridium difficile và Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE). Trong vòng một
thập kỷ qua, nhiều báo cáo từ khắp nơi trên thế giới đều chỉ ra sự gia tăng các chủng
Enterobacteriaceae đề kháng với carbapenem, trong khi carbapenem là một trong những
nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng
bệnh nhân [44]. Trong số các chủng CRE, Klebsiella pneumoniae là vi khuẩn chủ yếu
được ghi nhận qua nhiều nghiên cứu trên thế giới [44], [83]. Đứng trước bối cảnh trên,
đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá tình hình đề kháng của
K.pneumoniae ở từng khu vực, đồng thời tìm kiếm giải pháp cho vấn đề mang tính toàn
cầu này. Tuy nhiên cho đến nay, chưa có một chiến lược nào tối ưu và toàn diện để điều
trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae kháng carbapenem gây ra [66].

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện tuyến Trung ương, hạng đặc biệt với số lượng
giường bệnh lớn và là nơi tập trung số lượng lớn bệnh nhân có bệnh cảnh phức tạp, hiểm
nghèo và nhiễm khuẩn nặng nề tới điều trị. Điều này khiến tình trạng đề kháng kháng
sinh trở thành mối quan tâm hàng đầu, đặc biệt ở Khoa Hồi sức tích cực. Những báo cáo
gần đây về tình hình vi sinh tại Khoa Hồi sức tích cực cho thấy, tình trạng K.pneumoniae
đề kháng kháng sinh đang gia tăng một cách đáng báo động, với tỷ lệ đề kháng của
carbapenem gia tăng đáng kể từ khoảng 30% trong năm 2014 lên tới hơn 70% trong
năm 2017 [3], [4], [5]. Rõ ràng, điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi K.pneumoniae trở thành
bài toán nan giải đối với các nhà lâm sàng mà cho tới nay vẫn chưa có lời giải. Xuất
phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh
và phác đồ điều trị của nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích
cực, Bệnh viện Bạch Mai” với 3 mục tiêu:

1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do Klebsiella
pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.

2. Khảo sát đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.

3. Phân tích đặc điểm phác đồ và hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella
pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
2

Kết quả này hy vọng sẽ phản ánh được tình hình đề kháng của vi khuẩn Klebsiella
pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực cũng như đặc điểm điều trị nhiễm khuẩn do vi
khuẩn này gây ra. Từ đó, chúng tôi hy vọng đề xuất được một số biện pháp nhằm cải
thiện tình trạng đề kháng và nâng cao hiệu quả điều trị.

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae
1.1.1. Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh

Klebsiella pneumoniae là vi khuẩn Gram âm thuộc họ vi khuẩn đường ruột
(Enterobacteriaceae).
1.1.1.1. Họ Enterobacteriaceae
Vi khuẩn Gram âm có cấu tạo bao gồm một số bộ phận chính: vỏ nhày, thành tế
bào, màng tế bào, tế bào chất, vùng nhân (thể nhân), lông, pili,… Khác với các vi khuẩn
Gram dương, thành tế bào của vi khuẩn Gram âm có cấu trúc hai lớp rõ rệt: lớp
peptidoglycan mỏng bên trong và cách một lớp không gian chu chất là lớp màng ngoài
(outer membrane). Lớp màng ngoài có cấu tạo 2 lớp gồm một lớp phospholipid bên
trong kết hợp với một lớp lipopolysaccharid bên ngoài đan xen với các phân tử protein
và lipoprotein [6]. Cấu trúc thành tế bào của vi khuẩn Gram âm cũng là một trong những
yếu tố độc lực và ảnh hưởng tới khả năng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Gram âm.
Họ vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae) bao gồm các trực khuẩn Gram âm,
hiếu khí hoặc kị khí tùy tiện, lên men glucose và các loại đường khác, khử nitrat thành
nitrit, có sinh ra men catalase nhưng không có men oxidase. Đa số các vi khuẩn trong
nhóm này có thể di động nhờ lông quanh thân, không sinh nha bào [2], [10]. Những đại
diện của họ vi khuẩn này bao gồm: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp.,
Salmonella spp., Shigella spp.,…

Các vi khuẩn trong họ Enterobacteriaceae gây nhiễm khuẩn phổ biến ở cả cộng
đồng và bệnh viện, trên cả những người khỏe mạnh cũng như người đã có sẵn tình trạng
bệnh lý. Đa số các chủng vi khuẩn này phân lập được trong khoa vi sinh, từ các chủng
phân lập từ nước tiểu, máu, đường hô hấp, khoang màng bụng cho tới dịch não tủy, hoạt
dịch và dịch áp xe. Những nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn trong họ vi khuẩn đường
ruột có thể xảy ra lẻ tẻ hoặc bùng phát thành đợt dịch [2], [10].
1.1.1.2. Vi khuẩn Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae là một trong ba loài vi khuẩn trong chi Klebsiella có gây
bệnh trên người và là nguyên nhân gây ra 70% những ca nhiễm khuẩn do chi này gây
ra. Giống như đa số các vi khuẩn trong chi này, K.pneumoniae là vi khuẩn lên men
lactose, tạo ra khuẩn lạc độ nhày cao do tạo ra lớp vỏ polysaccharid phong phú, không
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
4

di động và không sinh nha bào [6], [10]. Ở người, K.pneumoniae đa số khu trú ở đường
tiêu hóa, trên da và vòm họng [60].
K.pneumoniae là căn nguyên chính gây ra nhiễm khuẩn đường tiết niệu, áp xe
gan và viêm phổi ở người khỏe mạnh. Tuy nhiên, từ những năm 1970, dịch tễ nhiễm
khuẩn gây ra bởi K.pneumoniae thay đổi mạnh mẽ khi vi khuẩn này xuất hiện trong
bệnh viện và trở thành nguyên nhân quan trọng của nhiễm khuẩn bệnh viện trên các
bệnh nhân có thể trạng suy yếu bởi tình trạng đa bệnh lý [60], [80]. Bên cạnh viêm phổi
và nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi K.pneumoniae bao gồm:
nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn nội mạc, nhiễm khuẩn đường
mật, nhiễm khuẩn ổ bụng và viêm màng não [10], [60].
1.1.2. Cơ chế gây bệnh
Vi khuẩn khi xâm nhập, phát triển và nhân lên trong các mô của cơ thể có thể
gây ra nhiễm trùng cho cơ thể vật chủ. Khả năng gây bệnh của vi khuẩn thông qua các
yếu tố:
1 – Khả năng bám vào tế bào vật chủ;
2 – Khả năng xâm nhập của vi khuẩn;
3 – Độc tố của vi khuẩn;
4 – Các enzym ngoại bào vi khuẩn tiết ra.
Độc tố và các enzym ngoại bào của vi khuẩn có thể làm rối loạn cơ chế điều hòa
của cơ thể, làm mất cân bằng nội môi, dẫn đến biểu hiện lâm sàng của các triệu chứng
cơ năng và thực thể như sốt, ho, đau, sưng tấy, nổi mẩn. Hậu quả là làm tổn thương tại
chỗ hoặc tổn thương hệ thống khi lan tỏa tới hệ bạch huyết hoặc hệ tuần hoàn [6].
Với K.pneumoniae, yếu tố độc lực chính đã được mô tả trong y văn là nhờ vỏ
nhày polysaccharid. Lớp vỏ rất dày này giúp cho K.pneumoniae có khả năng ức chế quá
trình thực bào của bạch cầu đa nhân trung tính. Lớp vỏ nhày còn giúp vi khuẩn hạn chế
bị tiêu diệt bởi miễn dịch dịch thể, chủ yếu do ức chế việc hoạt hóa bổ thể, đặc biệt là
C3b. K.pneumoniae cũng tạo ra nhiều loại fimbriae/pili giúp cho vi khuẩn bám vào vật
chủ [10].
Ngoài ra, hai cơ chế gây bệnh khác của K.pneumoniae cũng được mô tả, bao
gồm: (1) Lớp lipopolysaccharid hoạt hóa C3b ở xa màng tế bào, ức chế quá trình hình
thành phức hệ tấn công màng tế bào C5b-C9 do đó ngăn cản phá hủy màng tế bào và
tiêu diệt vi khuẩn; (2) Cạnh tranh hấp thu sắt với vật chủ [10].
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
5

1.1.3. Hiện tượng đề kháng kháng sinh và cơ chế đề kháng kháng sinh

Hiện tượng K.pneumoniae đề kháng kháng sinh đặc biệt bùng nổ từ năm 1980.
Các cơ chế đề kháng kháng sinh của K.pneumoniae được mô tả trong y văn, bao gồm:
Sinh enzym phân hủy kháng sinh; giảm tính thấm của kháng sinh; tạo bơm tống thuốc
và thay đổi đích tác dụng của kháng sinh [10].
1.1.3.1. Sinh enzym phân hủy kháng sinh
Vi khuẩn K.pneumoniae có khả năng sinh ra enzym beta-lactamase phổ mở rộng
(extended-spectrum beta-lactamase – ESBL). Các ESBL thuộc lớp A theo phân loại của
Ambler, được mã hóa bằng gen trên plasmid, có khả năng phân huỷ các penicilin,
cephalosporin từ thế hệ 1 tới thế hệ 4 và aztreonam, trừ carbapenem [85].
Không những tạo ra enzym ESBL phân giải các beta-lactam, K.pneumoniae còn
tiết ra các carbapenemase, có khả năng phân hủy các kháng sinh carbapenem. Các
carbapenemase rơi vào 3 lớp dựa vào cấu trúc phân tử theo Ambler là lớp A, B và D,
trong đó lớp A và D sử dụng serine là vị trí hoạt động trong khi lớp B sử dụng ion kẽm
để phân hủy cơ chất [44]. Phân loại các carbapenemase theo Ambler được trình bày ở
bảng 1.1.
Bảng 1.1. Phân loại enzym beta-lactamase theo Ambler
Lớp
Trung tâm
hoạt động
Loại enzym
Ví dụ
Cơ chất
A
Serin
Penicilinase
SHV-1
Penicilin, cephalosporin
phổ hẹp

ESBL
Các ESBL
Các beta-lactam phổ rộng,
aztreonam

Carbapenemase
Các
KPC,
IMI
Penicilin, cephalosporin,
cephamycin, carbapenem
B
Zn
Carbapenemase
NDM-1,
IMP, VIM,
Penicilin, cephalosporin,
cephamycin, carbapenem
C
Serin
Cephalosporinase AmpC
Các cephalosporin.
D
Serin
Carbapenemase
OXA-48
Penicilin, cephalosporin,
cephamycin, carbapenem
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
6

Những carbapenemase đáng chú ý trong lớp A bao gồm: Klebsiella pneumoniae
carbapenemase (KPC), GES, IMI, NMC-A, SFC, SME trong đó KPC là loại
carbapenem phổ biến nhất trên thế giới. Các KPC có khả năng phân hủy penicilin,
cephalosporin, cephamycin, carbapenem, monobactam, và chỉ bị ức chế một phần bởi
acid clavulanic, tazobactam, acid boronic, avibactam [60], [85]. Gen mã hóa cho KPC,
blaKPC, đều nằm trên plasmid nên có khả năng lây lan dễ dàng trong họ trực khuẩn đường
ruột [44]. Các chủng mang gen blaKPC thường tiếp nhận thêm đề kháng với các
fluoroquinolon, aminoglycosid và trimethoprim-sulfamethoxazol, tạo ra các chủng
K.pneumoniae đa kháng [44], [80], [85].
Các enzym lớp B, metallo-beta-lactamase (MBL), mặc dù là một nhóm enzym
phức tạp với các cấu trúc amino acid đa dạng, nhưng có chung 3 tính chất đặc trưng: (1)
khả năng phân hủy carbapenem, (2) đề kháng với các chất ức chế beta-lactamase, (3)
nhạy cảm với các chất chelat (ví dụ: EDTA) do đặc tính cần ion Zn để phân hủy cơ chất
[80]. Ở K.pneumoniae, các enzym chủ yếu trong lớp này là NDM, VIM và IMP, trong
đó NDM là loại carbapenemase thường gặp nhất [60], [80]. K.pneumoniae có MBL
thường kháng với các penicilin, cephalosporin, carbapenem, nhưng còn nhạy với
monobactam và không bị ức chế bởi các chất ức chế beta-lactamase hiện có [60], [44].
Các gen mã hóa VIM, IMP, NDM-1 đều được tìm thấy trên nhiều loại plasmid khác
nhau. Các vi khuẩn sinh ra carbapenemase NDM-1 thường có thêm các cơ chế đề kháng
khác: các beta-lactamase (AmpC, ESBL, carbapenemase khác), có enzym 16S rRNA
methyltransferase giúp đề kháng aminoglgycosid, yếu tố quyết định đề kháng quinolon,
các enzym thay đổi cấu trúc macrolid và rifampicin [60].
Loại carbapenemase duy nhất của lớp D được tìm thấy trên K.pneumoniae là
OXA-48 và các dẫn xuất [60]. OXA-48 chỉ phân hủy hoàn toàn được penicilin phổ hẹp,
tác dụng yếu trên carbapenem và không tác dụng trên cephalosporin phổ mở rộng [44],
[60], [80], [85]. Gen blaOXA-48 mã hóa OXA-48 nằm trên plasmid, giúp cho enzym này
phát tán giữa các vi khuẩn K.pneumoniae và những vi khuẩn đường ruột khác [80].

Bên cạnh ESBL và carbapenemase, K.pneumoniae còn sản xuất ra các enzym
phân hủy các kháng sinh khác, trong đó có các enzym phân hủy fosfomycin. Ít nhất 10
loại enzym biến đổi fosfomycin đã được phát hiện, trong đó các enzym fosA, fosA3,
fosA6 đã được tìm thấy trong các chủng K.pneumoniae [89].

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
7

1.1.3.2. Giảm tính thấm của kháng sinh
Hiện tượng đề kháng carbapenem không phải do một mình carbapenemase gây
ra. Những chủng vi khuẩn sinh ESBL hoặc AmpC (một cephalosporinase) kết hợp với
việc số lượng kênh porin bị giảm đi cũng dẫn tới đề kháng với carbapenem. Porin là
kênh protein ở màng ngoài giúp vận chuyển các chất thân nước vào trong tế bào, bao
gồm cả kháng sinh. Khi xuất hiện đột biến, kênh porin bị mất hoặc thiểu năng, dẫn đến
ngăn cản sự khuếch tán kháng sinh carbapenem vào màng tế bào vi khuẩn với tốc độ
chậm đủ để ESBL và AmpC có thể phân hủy được carbapenem [44],[85],.
Vi khuẩn giảm số lượng kênh porin cũng gây giảm tính thấm với fluoroquinolon,
làm kháng sinh này không thể tiếp cận được các enzym gyrase hoặc topoisomerase IV
bên trong tế bào vốn là đích tác dụng của các kháng sinh nhóm fluoroquinolon. Từ đó
xuất hiện đề kháng của K.pneumoniae với quinolon [58].
1.1.3.3. Tạo bơm tống thuốc

Vi khuẩn có thể đề kháng với carbapenem thông qua cơ chế hình thành bơm tống
thuốc. Nhiều loại bơm tống thuốc có bản chất đa thành phần, vận chuyển tích cực do đó
có thể đẩy được nhiều loại kháng sinh khác nhau. Đây cũng là cơ chế đề kháng các nhóm
kháng sinh fluoroquinolon, beta-lactam, tetracyclin, aminoglycosid [10], [85].

Bơm tống thuốc RND (resistance-nodulation-cell division) là loại bơm tống
thuốc có cấu trúc phức hợp 3 phần: protein màng ngoài, thành phần ở khoang chu chất
và protein màng trong. Các nghiên cứu chỉ ra việc tăng biểu hiện của bơm tống thuốc
này có vai trò vận chuyển kháng sinh tigecyclin ra khỏi tế bào, làm giảm nồng độ nội
bào của tigecyclin, giúp cho K.pneumoniae đề kháng với tigecyclin [24],[28].
1.1.3.4. Thay đổi cấu trúc đích tác dụng
K.pneumoniae có khả năng đề kháng với các kháng sinh thông qua cơ chế làm
thay đổi đích tác dụng của kháng sinh, từ đó làm giảm hoặc mất tác dụng của kháng sinh
đó. K.pneumoniae đa kháng có thể mang gen nằm trên plasmid mã hóa enzym 16S rARN
methyltransferase, enzym làm thay đổi cấu trúc rARN 16S, đích tác dụng của kháng
sinh aminoglycosid.
Đây cũng là cơ chế đề kháng thứ 2 của K.pneumoniae với fluoroquinolon, trong
đó vi khuẩn đột biến thay đổi cấu trúc đích tác dụng của fluoroquinolon là ADN gyrase
hoặc ADN topoisomerase IV hoặc cả 2, dẫn tới đề kháng với nhóm kháng sinh này [58].
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
8

Các nghiên cứu cũng chỉ ra K.pneumoniae đề kháng với các kháng sinh
tigecyclin, fosfomycin, colistin thông qua cơ chế trên. Nghiên cứu về K.pneumoniae
kháng tigecyclin đề xuất cơ chế đột biến gen mã hóa protein S10-30S của ribosom, làm
thay đổi cấu trúc ribosom gần vị trí gắn của tigecyclin, dẫn tới giảm liên kết giữa kháng
sinh này với rARN 16S [28]. K.pneumoniae đề kháng với fosfomycin thông qua đột
biến làm thay đổi acid amin trong cấu trúc đích là enzym UDP-N-acetylglucosamin
enolpyruvyl transferase (MurA) giúp tổng hợp thành peptidoglycan [89]. Còn với
colistin, đột biến gen làm thay đổi nhóm phosphat của lipid A thành 4-deoxy-L-
arabinose hoặc phosphoethanolamin làm giảm sự tích điện âm của cấu trúc
lipopolysaccharid của màng ngoài tế bào vi khuẩn, cũng chính là đích tác dụng của
kháng sinh polymyxin, từ đó giảm ái lực của colistin với màng ngoài vi khuẩn [7], [28].
1.1.4. Dịch tễ Klebsiella pneumoniae đề kháng kháng sinh
Từ khi được phát hiện từ những năm 1990-2000, K.pneumoniae đề kháng kháng
sinh đã gây ra những đợt bùng phát nhiễm khuẩn ở từng khu vực và trên toàn cầu. Cho
tới hiện tại, các chủng K.pneumoniae đề kháng carbapenem nhờ sinh NDM đã trở thành
đặc hữu ở nhiều nơi, chủ yếu là khu vực Ấn Độ, vùng Balkan, Bắc Phi, khu vực Trung
Đông và một vài đợt bùng phát trên Hoa Kỳ. Đặc biệt tại khu vực Ấn Độ, chủng vi
khuẩn sinh NDM đã lan rộng tới môi trường cộng đồng và được tìm thấy ở mẫu nước
uống và nước thải. Chủng vi khuẩn sinh OXA-48 chủ yếu lưu hành tại Thổ Nhĩ Kỳ, nơi
lần đầu carbapenemase này được phát hiện. Trong khi đó, K.pneumoniae sinh KPC đã
và đang bùng phát toàn cầu và trở thành đặc chủng tại ngày càng nhiều quốc gia trên thế
giới, trong đó có Hoa Kỳ, một vài quốc gia Nam Mỹ, vùng Địa Trung Hải (Ý, Hy Lạp,
Israel) (hình 1.1) [44], [85]. Hy Lạp là nơi có tỷ lệ đề kháng carbapenem lớn nhất trên
toàn cầu, với tỷ lệ đề kháng carbapenem đã gia tăng từ <1% (trước năm 2001) tới 30% tại môi trường bệnh viện (60% tại khoa Hồi sức tích cực) năm 2008 và 62,5% năm 2014 [44]. Trong khi đó tại Hoa Kỳ, tỷ lệ K.pneumoniae đề kháng carbapenem ở nhiễm khuẩn huyết liên quan catheter, nhiễm khuẩn tiết niệu liên quan tới catheter, viêm phổi thở máy lần lượt là 12,8%, 12,5% và 11,2% [46]. Bên cạnh đề kháng với carbapenem, K.pneumoniae đề kháng với những kháng sinh dự trữ khác cũng đã xuất hiện. K.pneumoniae đề kháng fosfomycin đã được báo cáo, gia tăng và lan rộng chủ yếu ở khu vực Đông Á, đại diện là Trung Quốc, Đài Loan, Nhật Bản, Hàn Quốc [89]. K.pneumoniae đề kháng colistin đã được ghi nhận tại nhiều Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 9 nơi trên thế giới, bao gồm Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á và Nam Phi. Dữ liệu từ Chương trình kiểm soát kháng sinh toàn cầu SENTRY cho thấy tỷ lệ đề kháng colistin của K.pneumoniae trên toàn cầu có xu hướng gia tăng từ 1,2% năm 2006 lên 1,8% năm 2009 [25]. Tỷ lệ này cao nhất ở Hy Lạp (10,5 – 20%), Hàn Quốc (6,8%), Singapore (6,3%) và Canada (2,9%) [7]. Hình 1.1. Phân bố dịch tễ của các chủng K.pneumoniae đề kháng carbapenem trên thế giới [44] Tại Châu Á, K.pneumoniae đề kháng carbapenem (CR-KP) là vấn đề nghiêm trọng và ngày càng gia tăng. Nghiên cứu ở Singapore chỉ ra sự gia tăng của tỷ lệ mắc K.pneumoniae kháng carbapenem theo quý từ 2,89 mỗi 100000 bệnh nhân-ngày (quý 3/2010) lên 7,19 mỗi 100000 bệnh nhân-ngày (quý 4/2012) sau đó duy trì trong khoảng 7,73 – 10,32 mỗi 100000 bệnh nhân-ngày [45]. Theo một nghiên cứu của Thái Lan, tỷ lệ mắc CR-KP cũng tăng lên mạnh mẽ từ 3,37 mỗi 100000 bệnh nhân-ngày (quý 1/2011) lên đến 32,49 mỗi 100000 bệnh nhân-ngày (quý 4/2016) [30]. Tại Trung Quốc, tỷ lệ này là 4,05 mỗi 100000 bệnh nhân-ngày [91]. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 10 Hình 1.2. Ước tính tỷ lệ mắc K.pneumoniae kháng carbapenem tại khu vực Nam Á và Đông Nam Á [44] Việt Nam là nước thu nhập trung bình thấp, là điểm nóng của sự bùng phát các bệnh truyền nhiễm. Đề kháng kháng sinh là một nguyên nhân quan trọng dẫn tới thất bại điều trị, cũng như tỷ lệ tử vong cao tại Việt Nam [20]. Dữ liệu từ nghiên cứu COMPACT II điều tra độ nhạy cảm của carbapenem của các vi khuẩn Gram âm tại 20 trung tâm từ 5 quốc gia Châu Á – Thái Bình Dương từ tháng 4 đến tháng 7 năm 2010 chỉ ra tỷ lệ vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE) ở Việt Nam ở mức 5,6% [73]. Nghiên cứu đa trung tâm tại các đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) năm 2012 chỉ ra 14,9% số chủng K.pneumoniae đề kháng với carbapenem [64], tăng gấp 5 lần so với chỉ 2,9% trong một nghiên cứu tại các đơn vị HSTC thực hiện năm 2007 [31]. Một nghiên cứu khác thực hiện tại 3 đơn vị HSTC cho thấy nhiễm khuẩn bệnh viện chiếm 33%, đa số do K.pneumoniae, với tỷ lệ kháng carbapenem lên tới 55% [41]. Tại Bệnh viện Bạch Mai, số liệu thống kê từ khoa Vi sinh năm 2017 cho thấy K.pneumoniae là căn nguyên phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn (19,0%), và là căn nguyên hàng đầu khi phân lập từ bệnh phẩm máu tại Khoa HSTC (17,1%). Mức độ nhạy cảm của K.pneumoniae có xu hướng giảm dần với hầu hết các kháng sinh, đặc biệt là giảm tỷ lệ nhạy cảm đối với kháng sinh carbapenem, từ trên 70% năm 2014 xuống còn 23% năm 2017 với imipenem và meropenem. Hầu hết các chủng vi khuẩn này đề kháng do cơ chế sinh carbapenemase. Gentamicin và amikacin là 2 trong số ít kháng sinh vẫn giữ được tỷ lệ nhạy cảm cao, với tỷ lệ lần lượt là trên 60% và trên 70% [3]. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 11 1.1.5. Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae đề kháng carbapenem Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những yếu tố nguy cơ dẫn tới nhiễm khuẩn do K.pneumoniae kháng carbapenem (CR-KP). Những bệnh nhân có xu hướng nhiễm trùng do CR-KP là những bệnh nhân nằm viện dài ngày, nhập khoa HSTC, nằm dài ngày tại khoa HSTC, có tiền sử nhập viện, có ghép tạng, có sử dụng corticoid, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, có thở máy, mở khí quản, được nuôi ăn tĩnh mạch hoặc có tiền sử sử dụng kháng sinh [43], [69]. Tổng quan hệ thống của Liu và cộng sự chỉ ra tiền sử phơi nhiễm với kháng sinh là yếu tố nguy cơ quan trọng dẫn tới nhiễm khuẩn gây ra bởi CR- KP. Việc sử dụng phối hợp nhiều kháng sinh cùng thời gian điều trị carbapenem dài ngày làm gia tăng áp lực chọn lọc kháng sinh, khiến vi khuẩn phát triển các cơ chế đề kháng carbapenem khác nhau [43], [69]. Các thủ thuật như đặt nội khí quản hay mở khí quản làm phá bỏ hàng rào tự nhiên của cơ thể, tạo điều kiện cho vi khuẩn cơ hội xâm nhập và bám vào ống nội khí quản và xâm nhập vị trí sâu hơn, tăng nguy cơ nhiễm trùng do CR-KP [43]. 1.2. Các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae 1.2.1. Các nhóm kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae 1.2.1.1. Carbapenem Mặc dù đề kháng với carbapenem gia tăng, nhóm kháng sinh này vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do K.pneumoniae trên bệnh nhân nặng. Theo đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD), carbapenem thể hiện hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian trên vi khuẩn Gram âm khi nồng độ thuốc ở dạng tự do cao hơn MIC của vi khuẩn (fT>MIC) ít nhất 40 – 50% khoảng cách đưa liều
[53], [59]. Thông số PK/PD này được tối ưu hóa bằng cách sử dụng liều cao và truyền
kéo dài hoặc truyền liên tục. Chế độ truyền kéo dài tăng khả năng đạt đích diệt khuẩn
so với chế độ truyền ngắn ở cùng giá trị MIC, với liều 2g mỗi 8 giờ truyền kéo dài 3 giờ
của meropenem có thể đạt khả năng đạt đích PK/PD (fT>MIC > 50%) cao với MIC
trong khoảng 2 – 8 µg/mL, theo mô hình mô phỏng Monte Carlo [18], [53]. Tuy vậy,
imipenem không phù hợp để dùng liều cao truyền kéo dài do thuốc này không ổn định
trong dung dịch ở nhiệt độ phòng và có nguy cơ gây độc tính trên thần kinh khi sử dụng
ở liều cao [53], [59].
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
12

Hình 1.3. Mô phỏng tỷ lệ đạt đích PK/PD với các chế độ liều khác nhau của
carbapenem [18] Với những chủng CR-KP, carbapenem vẫn giữ vai trò quan trọng trong chiến
lược điều trị. Nghiên cứu của Daikos chỉ ra rằng những bệnh nhân mắc CR-KP được
điều trị bằng phác đồ phối hợp có chứa carbapenem có tỷ lệ tử vong thấp hơn nhóm
bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ phối hợp không có carbapenem (19,3% so với
30,6%), đặc biệt khi MIC của carbapenem ≤ 8 mg/mL [19]. Nghiên cứu của Qureshi
cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao nhất với nhóm dùng phác đồ phối hợp có
carbapenem [59], [65]. Khi MIC của carbapenem ≤ 8 mg/mL, carbapenem vẫn được
khuyến cáo sử dụng trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi CR-KP [66].
Một trong những gợi ý của việc tối ưu hóa việc sử dụng carbapenem trong điều
trị K.pneumoniae đa kháng là phối hợp 2 kháng sinh carbapenem (double carbapenem).
Enzym KPC có ái lực với ertapenem cao hơn so với các kháng sinh khác cùng nhóm
[9]. Do đó, khi sử dụng ertapenem với một carbapenem khác trên những chủng vi khuẩn
sinh KPC, KPC có xu hướng tác dụng lên ertapenem do đó giúp cải thiện hoạt tính của
carbapenem còn lại [13]. Những kết quả tốt về hiệu quả của liệu pháp này đã được báo
cáo trên 211 bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRE được điều trị bằng ertapenem (1g mỗi 24
giờ, truyền 30 phút) kết hợp meropenem (2g mỗi 8 giờ, truyền 3 giờ), với tỷ lệ đáp ứng
lâm sàng đạt 70%, tỷ lệ tử vong chung 26% [32].
1.2.1.2. Colistin

Colistin là kháng sinh peptid cationic, tác dụng lên vi khuẩn thông qua cơ chế
tương tác với màng tế bào vi khuẩn tích điện âm, dẫn tới giảm độ bền vững của màng
ngoài, tăng tính thấm màng tế bào và cuối cùng gây chết tế bào vi khuẩn do thoát dịch
[33]. Colistin có tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm, trong đó có A.baumanii,
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
13

P.aeruginosa đa kháng, kháng mở rộng, và vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, bao
gồm cả K.pneumoniae sinh ESBL và sinh carbapenemase [33]. Do đó, colistin đóng vai
trò quan trọng trong điều trị họ vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem đã và đang bùng
nổ trong một thập kỉ qua. Trong một số trường hợp, colistin còn trở thành kháng sinh
duy nhất còn nhạy cảm [77].
Có hai dạng dược dụng của colistin, trong đó dạng tiêm truyền tĩnh mạch là dạng
colistin methansulfonat (CMS), một tiền chất không có hoạt tính của colistin [33], [53].
Thuốc này được phát hiện vào những năm 1950 nhưng không được sử dụng trên người
trong một thời gian dài do các độc tính trên thận và thần kinh. Colistin cũng như tiền
chất CMS đã không được nghiên cứu đầy đủ về tính chất hóa học, đặc tính dược động
học và dược lực học. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây đã góp phần làm sáng tỏ
những điểm mấu chốt về đặc tính dược động học/dược lực học của colistin, từ đó đưa ra
các khuyến cáo về chế độ liều, đặc biệt trên những bệnh nhân nặng nhiễm vi khuẩn đa
kháng [59].
CMS được thải chủ yếu qua thận (gần 70%), trong khi đó colistin thải trừ chủ
yếu qua con đường ngoài thận. Do đó, chức năng thận là một yếu tố quan trọng ảnh
hưởng tới nồng độ của colistin trong máu [33], [53]. Colistin thể hiện tác dụng diệt
khuẩn nhanh và phụ thuộc vào nồng độ, với chỉ số PK/PD phù hợp nhất để thể hiện tác
dụng là giá trị AUC/MIC [75]. Hiện tại, chỉ có EUCAST công bố điểm gãy nhạy cảm
của họ trực khuẩn đường ruột với colistin với giá trị bằng 2 µg/mL [82]. Nghiên cứu của
Plachouras và cộng sự xác định được thời gian bán thải của CMS và colistin lần lượt là
2,3 giờ và 14,4 giờ, đồng thời chỉ ra rằng việc không sử dụng liều nạp có thể dẫn tới
nồng độ trong huyết thanh của colistin nằm dưới điểm gãy MIC (2 µg/mL) trong nhiều
ngày [61]. Garonzik và cộng sự chỉ ra rằng mức liều cao nhất trong tờ thông tin sản
phẩm (9 triệu đơn vị) ở những bệnh nhân có chức năng thận trung bình tới tốt có thể
khiến nồng độ không đạt ngưỡng tối ưu, đặc biệt khi vi khuẩn có MIC > 1 µg/mL. Từ
đó, các tác giả xây dựng một công thức xác định chế độ liều mới của colistin, sau đó cập
nhật khuyến cáo này vào năm 2017 [26], [51]. Tới năm 2019, chế độ liều này được
khuyến cáo trong hướng dẫn tối ưu hóa sử dụng kháng sinh nhóm polymyxin của các
hiệp hội về dược lâm sàng, vi sinh, chống nhiễm khuẩn của Hoa Kỳ và Châu Âu (bảng
1.2) [76].

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
14

Bảng 1.2. Chế độ liều khuyến cáo của colistin
Liều nạp
9 MUI truyền trong 30 phút – 1 giờ, liều duy trì đầu
tiên được sử dụng 12 – 24 giờ sau đó
Liều duy trì dựa trên độ thanh thải creatitin

Độ thanh thải creatinin
(mL/phút)
Liều CMS với đích nồng độ 2 mg/L
mg/ngày
(tính theo colistin base)
MIU/ngày
0
130
3,95
5 đến < 10 145 4,40 10 đến < 20 160 4,85 20 đến < 30 175 5,30 30 đến < 40 195 5,90 40 đến < 50 220 6,65 50 đến < 60 245 7,40 60 đến < 70 275 8,35 70 đến < 80 300 9,00 80 đến < 90 340 10,3 ≥ 90 360 10,9 1.2.1.3. Aminoglycosid Aminoglycosid, bao gồm gentamicin, tobramycin và amikacin, thể hiện được tác dụng diệt khuẩn in vitro đối với trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem. Tuy nhiên, độ nhạy cảm của nhóm kháng sinh này có sự khác biệt lớn giữa các kháng sinh trong nhóm và giữa các khu vực [53], [77]. Aminoglycosid đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ, chủ yếu với vai trò là kháng sinh hiệp đồng tác dụng nhằm tăng hiệu quả của một thuốc khác, thường là kháng sinh beta-lactam [90]. Nghiên cứu trên 50 bệnh nhân nhiễm K.pneumoniae đề kháng carbapenem và colistin đã chỉ ra vai trò của gentamicin trong việc làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong 30 ngày (20,7% với 61,9% ở nhóm không dùng gentamicin, p = 0,02) [27], [90]. Nghiên cứu khác của Shields và cộng sự cũng cho thấy hiệu quả của phác đồ phối hợp có chứa aminoglycosid với tỷ lệ sống sau 30 ngày là 70% [70]. Trong hoàn cảnh aminoglycosid là một trong số ít lựa chọn còn lại để điều trị nhiễm khuẩn nặng do CRE, cần cân nhắc cẩn thận về các đặc điểm dược lý trước khi đưa aminoglycosid trở thành một kháng sinh chính trong phác đồ phối hợp [90]. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 15 Các đặc điểm dược động học của aminoglycosid bao gồm giá trị thể tích phân bố (Vd) thấp (0,4 L/kg), thời gian bán thải ngắn, tỷ lệ gắn protein thấp, thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Aminoglycosid là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và có tác dụng diệt khuẩn hậu kháng sinh. Thông số PK/PD phù hợp nhất để mô tả tác dụng diệt khuẩn của aminoglycosid là Cmax/MIC, với đích PK/PD của thông số này cần đạt là 8 – 10 [53], [90]. Tuy nhiên, những nghiên cứu về dược động học của aminoglycosid gần đây cho thấy, khó có thể đạt được đích PK/PD này với chế độ liều thông thường (15 – 20 mg/kg với amikacin, 5 – 7 mg/kg với gentamicin), kể cả khi K.pneumoniae có MIC ở ngưỡng nhạy cảm, dù theo EUCAST (8 µg/mL) hay theo CLSI (16 µg/mL) [15], [82], [90]. Những nghiên cứu này cũng khuyến cáo nên sử dụng mức liều cao ≥ 25 mg/kg/ngày với amikacin và 8 – 10 mg/kg/ngày với gentamicin để đạt được đích PK/PD với chủng vi khuẩn có MIC ở 8 – 16 µg/mL [12], [67], [68]. Do sự biến thiên lớn về đặc tính dược động học và khoảng điều trị hẹp, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu được khuyến cáo với nhóm kháng sinh này [77]. 1.2.1.4. Tigecyclin Tigecyclin là kháng sinh kìm khuẩn thuộc nhóm glycylcyclin, là dẫn chất của minocyclin và thường có hoạt tính in vitro trên vi khuẩn CRE. Năm 2005 và 2006, tigecyclin lần lượt được Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt với chỉ định điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp, nhiễm khuẩn da và cấu trúc da phức tạp. Năm 2009, FDA phê duyệt thêm chỉ định điều trị viêm phổi cộng đồng cho kháng sinh này [33]. Tuy nhiên, trong vòng một thập kỉ qua, tigecyclin đã được sử dụng rộng rãi như là một trong những lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do CRE cũng như các vi khuẩn gram âm đa kháng và kháng mở rộng [33], [77]. Năm 2012, kết quả phân tích gộp từ 13 thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra sự gia tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân sử dụng tigecyclin khi so sánh với các kháng sinh khác. Nguy cơ này chủ yếu xảy ra trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện, một chỉ định chưa được cấp phép của tigecyclin [63]. Nguyên nhân chủ yếu đến từ đặc điểm dược động học của tigecyclin với giá trị Vd lớn (7-9 L/kg), khả năng gắn protein huyết tương cao (73 – 79%), khả năng thấm vào dịch biểu mô phế nang kém dẫn tới không đạt hiệu quả điều trị ở mức liều thông thường (100 mg liều nạp, duy trì 50mg mỗi 12 giờ) [11], [47]. Gần đây, một vài nghiên cứu chỉ ra hiệu quả khi cân nhắc sử dụng tigecyclin liều cao Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 16 trên bệnh nhân nặng nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng. Một phân tích gộp của 21 nghiên cứu có đối chứng cho kết quả không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa nhóm bệnh nhân dùng tigecyclin so sánh với các phác đồ khác. Tuy nhiên, phác đồ phối hợp chứa tigecyclin có tỷ lệ tử vong thấp hơn so với phác đồ phối hợp không chứa tigecyclin (OR = 2,12, 95%CI = 1,17 – 3,86, p = 0,01), đồng thời, bệnh nhân sử dụng tigecyclin liều cao (liều nạp 200 mg, liều duy trì 100 mg mỗi 12 giờ) có tỷ lệ tử vong thấp hơn so với liều thông thường (OR = 12, 48, CI95% = 2,06 – 75,43, p = 0,006) [54]. Một nghiên cứu khác của De Pascale và cộng sự cũng chỉ ra sử dụng liều cao tigecyclin giúp cải thiện hiệu quả lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram âm đa kháng [21]. 1.2.1.5. Fosfomycin Fosfomycin là một kháng sinh phổ rộng lâu đời thuộc nhóm dẫn chất acid phosphonic, có tác dụng ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Fosfomycin đã được phê duyệt tại Mỹ và nhiều nước trên thế giới với dạng thuốc uống với chỉ định nhiễm trùng đường niệu phức tạp. Ngoài ra, một dạng dược dụng khác của fosfomycin được sử dụng là dạng tiêm truyền tĩnh mạch của muối fosfomycin disodium [33]. Fosfomycin đã được chứng minh tác dụng in vitro trên những chủng vi khuẩn đa kháng, trong đó có CRE. Các nghiên cứu đã chỉ ra, đối với các chủng có KPC (+), fosfomycin có tác dụng hiệp đồng chủ yếu với carbapenem (30 – 78% các chủng được thử), cũng như với colistin và tigecyclin (xấp xỉ 35% số chủng được thử) [71]. Tác dụng hiệp đồng của fosfomycin với carbapenem và tigecyclin tương tự trên các chủng sản xuất OXA-48 [23]. Mặc dù kết quả in vitro cho thấy tiềm năng của fosfomycin, tuy nhiên, những nghiên cứu lâm sàng vẫn chỉ những điểm còn hạn chế của việc sử dụng kháng sinh này trong nhiễm khuẩn do vi khuẩn không đa kháng. Dữ liệu từ nghiên cứu trên nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng hoặc toàn kháng ở bệnh nhân nặng cũng còn nhiều hạn chế [33]. Gần đây, một nghiên cứu tại Hy Lạp báo cáo về việc điều trị thành công nhiễm khuẩn do CR-KP trên 11 bệnh nhân hồi sức với phác đồ phối hợp có fosfomycin. Những bệnh nhân trên được sử dụng fosfomycin truyền tĩnh mạch (liều 2 – 4g mỗi 6 giờ) kết hợp với colistin, gentamin và piperacilin/tazobactam. Tất cả bệnh nhân đều được báo cáo có đáp ứng lâm sàng và vi sinh tốt, với tỷ lệ tử vong là 18,2% [48]. Một nghiên cứu lớn hơn trên 48 bệnh nhân nặng tại khoa HSTC, được sử dụng phác đồ có fosfomycin với chế độ liều có trung vị là 24 g/ngày (8g mỗi 8 giờ) để điều trị Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 17 K.pneumoniae và P.aeruginosa kháng mở rộng và toàn kháng cho kết quả đáp ứng lâm sàng đạt 54,2%, thất bại và bội nhiễm ở mức 33,3% và 6,3%, tỷ lệ đáp ứng vi sinh 56,3%, nhưng xuất hiện chủng đề kháng fosfomycin trên 3 bệnh nhân trong quá trình điều trị [62]. Từ đó, các nghiên cứu khuyến cáo cần thận trọng khi sử dụng kháng sinh này, nên sử dụng liều cao (6 – 8g truyền kéo dài trên 2 giờ mỗi 8 giờ) để đạt được đích PK/PD là fT>MIC từ 70% trở lên, đồng thời phối hợp với các kháng sinh khác để giảm
tỷ lệ tử vong và nguy cơ xuất hiện đề kháng trong quá trình điều trị [56], [57], [77].
1.2.2. Các phác đồ kháng sinh sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae

Mặc dù tình hình đề kháng đang ngày càng phức tạp và trở thành gánh nặng đối
với nền y tế trên thế giới, hiện chưa có chiến lược tối ưu để điều trị nhiễm khuẩn do
K.pneumoniae đề kháng carbapenem. Đa số các bằng chứng đều thu được từ những báo
cáo ca, chuỗi ca, những nghiên cứu hồi cứu nhỏ. Từ những dữ liệu đó, Morrill và cộng
sự đã đề xuất phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae kháng
carbapenem sinh KPC, được phân loại dựa trên các loại nhiễm khuẩn khác nhau và phân
tầng vai trò của từng nhóm kháng sinh trong chiến lược điều trị [50]. Trong đó,
carbapenem và colistin là 2 nhóm kháng sinh chủ đạo trong phác đồ điều trị CR-KP, với
giá trị MIC 16 µg/mL là ngưỡng để cân nhắc lựa chọn sử dụng carbapenem. Các kháng
sinh tigecyclin, aminoglycosid, fosfomycin là những kháng sinh thay thế, được lựa chọn
sử dụng khi MIC carbapenem > 16 µg/mL và colistin không còn nhạy cảm. Bảng 1.3
trình bày phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem sinh
KPC.

Năm 2018, Rodriguez-Bano và cộng sự cập nhật phác đồ kháng sinh đề xuất điều
trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem, đồng thời đưa ra thông điệp về sự cần thiết của
việc cá thể hóa điều trị, kết hợp dữ liệu về căn nguyên và mức độ nặng của nhiễm trùng,
kết quả kháng sinh đồ và những dữ liệu in vitro, in vivo và nghiên cứu lâm sàng [66].
Phác đồ đề xuất của Rodriguez-Bano có một vài sự khác biệt so với đề xuất của Morrill,
trong đó giá trị MIC ngưỡng để cân nhắc sử dụng carbapenem được giảm từ 16 µg/mL
xuống 8 µg/mL. Phác đồ phối hợp kháng sinh được ưu tiên cho các bệnh nhân có nguy
cơ cao phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân, nguồn gốc của nhiễm khuẩn và có sốc nhiễm
khuẩn. Phác đồ đề xuất của Rodriguez-Bano và cộng sự cũng nhấn mạnh về vai trò của
vi sinh không chỉ trong việc xác định mức độ nhạy cảm của từng kháng sinh mà còn
trong xác định tác dụng hiệp đồng của các kháng sinh trên các chủng K.pneumoniae, từ
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN