Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
NGUYỄN THỊ MAI
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VÀNG DA
TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH NON
THÁNG TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG
THÁI NGUYÊN
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
THÁI NGUYÊN -2013
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
NGUYỄN THỊ MAI
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VÀNG DA
TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH NON
THÁNG TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG
THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số
: 60 72 16
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN VĂN SƠN
THÁI NGUYÊN -2013
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ
công trình nào khác. Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Nguyễn Thị Mai
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
ii
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã
nhận đƣợc rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và các cơ
quan liên quan.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Văn Sơn Phó Hiệu Trƣởng Trƣờng Đại học Y Dƣợc
Thái Nguyên, ngƣời thầy đã tận tình dạy dỗ, chỉ bảo và trực tiếp hƣớng dẫn tôi
hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn tới: TS. Khổng Thị Ngọc Mai,
Trƣởng Khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên.Cùng toàn thể
cán bộ nhân viên khoa Nhi, khoa Sản, Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái
Nguyên, đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình
học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Các thầy cô trong hội đồng chấm đề cƣơng và luận văn.
Ban Giám hiệu, phòng Quản lý đào tạo sau đại học Trƣờng Đại học Y
Dƣợc Thái Nguyên.
Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo Bộ môn Nhi Trƣờng Đại học Y Dƣợc
Thái Nguyên.
Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp và các khoa phòng Bệnh viện Đa
Khoa Trung ƣơng Thái Nguyên.
Ban Giám đốc, khoa Nhi, Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Sơn La, đã giúp đỡ và
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp cùng tập thể lớp Cao học
khóa 15 đã luôn luôn sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi vô cùng biết ơn chồng, con cùng những ngƣời thân trong gia đình đã
giúp đỡ động viên tôi trong những ngày học tập và hoàn thành luận văn này.
Thái Nguyên, ngày 6 tháng11 năm 2013.
Nguyễn Thị Mai
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
iii
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN
……………………………………………………………………………………… i
LỜI CẢM ƠN …………………………………………………………………………………………. ii
MỤC LỤC
………………………………………………………………………………………………
iii
CÁC CHỮ VIẾT TẮT ……………………………………………………………………………… v
DANH MỤC BẢNG
……………………………………………………………………………….. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ ……………………………………………………………… vii
ĐẶT VẤN ĐỀ
…………………………………………………………………………………………. 1
Chƣơng 1.TỔNG QUAN ………………………………………………………………………….. 3
1.1. Vàng da ở trẻ sơ sinh
………………………………………………………………………….. 3
1.1.1. Một số khái niệm
…………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Chuyển hóa của bilirubin trong cơ thể
……………………………………………….. 3
1.1.3. Hội chứng vàng da tăng bilirubin tự do ……………………………………………… 7
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da sơ sinh non tháng ……….. 15
1.1.5. Một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin ở trẻ non tháng …….. 20
1.1.6. Hậu quả của vàng da tăng bilirubin tự do …………………………………………. 21
1.2. Tình hình nghiên cứu về vàng da sơ sinh do tăng bilirubin TD ……………… 24
1.2.1. Nghiên cứu ở trong nƣớc ……………………………………………………………….. 24
1.2.2. Nghiên cứu ở ngoài nƣớc ……………………………………………………………….. 25
Chƣơng 2.ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………….. 28
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
……………………………………………………………………….. 28
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ………………………………………………………. 28
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
…………………………………………………………………… 28
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
……………………………………………………………………….. 28
2.3.2. Chọn mẫu …………………………………………………………………………………….. 28
2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ……………………………………………………………………….. 29
2.3.4. Kỹ thuật thu thập số liệu ………………………………………………………………… 33
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
iv
2.4. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………………………. 36
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu
…………………………………………………………………. 36
Chƣơng 3.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………. 37
3.1.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do
tăng bilirubin tự do. ………………………………………………………………………………… 37
3.1.1 Một số đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu ……………………………………….. 37
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………………… 40
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ………………………………………………………………….. 44
3.2. Mối liên quan giữa một số yếu tố với vàng da
……………………………………… 48
Chƣơng 4.BÀN LUẬN …………………………………………………………………………… 53
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do
tăng bilirubin tự do. ………………………………………………………………………………… 53
4.1.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu ………………………………………………………. 53
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng vàng da tăng bilirubin tƣ do ở trẻ sơ sinh non tháng.
.. 57
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ………………………………………………………………….. 59
4.2. Một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh
non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên
………………………… 60
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………………… 64
1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do tăng
bilirubin tự do.
……………………………………………………………………………………….. 64
2. Một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non
tháng tại Bệnh viện đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên.
………………………………. 65
KHUYẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………. 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
……………………………………………………………………….. 67
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
v
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ATV
Atazanavir
B/A
BVĐKTƢTN
Bilirubin toàn phần (mg/dl)/Albumin toàn phần (g/l)
Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên
G6PD
Glucose 6 photphatase dehydrogenase
HRMN
IgG
Hàng rào máu não
Immunoglobulin G
NADP+
Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
NADPH
Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
Test coombs TT
TD
Test coombs trực tiếp
Tự do
UDP
Uridin diphosphate
UDPGA
UGT1A1
Uridine diphosphoglucuronic acid
Uridine diphosphateglucuronyl transferase
VDSS
Vàng da sơ sinh
VDTBILTD
Vàng da tăng bilirubin tự do
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
vi
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ – con hệ ABO ………………………………………. 10
Bảng 1.2: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [52]. ………………………………. 16
Bảng 1.3: Các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ bilirubin máu [58]
…………………. 21
Bảng 2.1: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [13] ……………………………….. 34
Bảng 2.2: Chỉ định chiếu đèn ở trẻ sơ sinh non tháng vàng da tăng bilirubin
…. 35
Bảng 2.3: Chỉ định thay máu khi chiếu đèn thất bại ……………………………………. 35
Bảng 3.1: Phân bố đối tƣợng nghiên cứu theo tuổi và giới tính ……………………. 37
Bảng 3.2: Phân bố đối tƣợng nghiên cứu theo cân nặng lúc sinh
………………….. 37
Bảng 3.3: Phân bố đối tƣợng nghiên cứu theo dân tộc ………………………………… 38
Bảng 3.4: Tiền sử của mẹ, con …………………………………………………………………. 38
Bảng 3.5: Phân bố đối tƣợng nghiên cứu phải điều trị vàng da theo tuổi thai … 39
Bảng 3.6: Phân bố đối tƣợng nghiên cứu phải điều trị vàng da theo cân nặng .. 39
Bảng 3.7: Tỉ lệ mắc bệnh kèm theo có trƣớc khi vàng da ……………………………. 40
Bảng 3.8: Thời điểm xuất hiện vàng da …………………………………………………….. 40
Bảng 3.9: Thời điểm xuất hiện vàng da theo cân nặng
………………………………… 41
Bảng 3.10: Mức độ vàng da theo vùng (theo Kramer) của đối tƣợng nghiên cứu
…. 42
Bảng 3.11: Biểu hiện thần kinh ở đối tƣợng nghiên cứu ……………………………… 43
Bảng 3.12: Tần xuất nguyên nhân, điều kiện thuận lợi gây vàng da theo tuổi ……… 43
Bảng 3.13: Đặc điểm nhóm máu con hệ ABO
……………………………………………. 44
Bảng 3.14: Đặc điểm nhóm máu mẹ hệ ABO
…………………………………………….. 44
Bảng 3.15: Mức độ bilirubin trung bình lúc trƣớc điều trị vàng da của trẻ theo
cân nặng
………………………………………………………………………………………………… 45
Bảng 3.16: Mức độ bilirubin trung bình lúc trƣớc điều trị vàng da theo tuổi thai .. 45
Bảng 3.17: Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm của đối tƣợng nghiên cứu theo tuổi thai 46
Bảng 3.18: Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm của đối tƣợng nghiên cứu theo cân
47
Bảng 3.19: Liên quan giữa cân nặng và mức độ vàng da …………………………….. 48
Bảng 3.20: Liên quan giữa tuổi thai và mức độ vàng da ……………………………… 49
Bảng 3.21: Liên quan giữa tuổi thai và thời gian kéo dài vàng da ………………… 49
Bảng 3.22: Liên quan giữa cân nặng với thời gian kéo dài vàng da
………………. 50
Bảng 3.23: Mối liên quan giữa bệnh kèm theo trƣớc vàng da với thời gian vàng
da trung bình
………………………………………………………………………………………….. 51
Bảng 3.24: Mối liên quan giữa chế độ nuôi dƣỡng với thời gian vàng da ……… 51
Bảng 3.25: Mối liên quan giữa một số chỉ số xét nghiệm với thời gian vàng da
.. 52
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1: Chuyển hoá của bilirubin
……………………………………………………………. 5
Biểu đồ 3.1: Thời điểm xuất hiện vàng da theo tuổi
……………………………………. 42
Biểu đồ 3.2: Mức độ bilirubin trung bình theo ngày tuổi ……………………………….. 46
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vàng da ở trẻ sơ sinh (VDSS) là hiện tƣợng sinh lý xảy ra ở phần lớn trẻ sơ
sinh liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những
ngày đầu sau sinh. Vàng da bắt đầu từ ngày thứ 3 đến ngày thứ năm sau đẻ và
hầu hết kết thúc ở ngày thứ 7 đến ngày thứ 10 sau đẻ do tăng phá hủy hồng cầu
phôi thai, giảm chức năng của các men chuyển hóa do gan sản xuất và tăng chu
trình ruột gan. Vàng da đƣợc xem là bình thƣờng khi nồng độ bilirubin trong máu
dƣới 14,8 mg/dl (251 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và dƣới 10 mg/dl (170 µmol/l) ở trẻ thiếu
tháng, với điều kiện: trẻ bú tốt, nƣớc tiểu vàng, đại tiện phân vàng 2-3 lần/ngày. Tại
khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên (BVĐKTƢTN) trong 5 năm
2001-2005, vàng da tăng bilirubin tự do (VDTBILTD) chiếm 30% ở trẻ đủ
tháng và 36,75% ở trẻ đẻ non [17]. Đào Minh Tuyết nghiên cứu năm 2009 cũng
cho thấy tỷ lệ VDTBILTD ở trẻ đẻ non là 67,9% trong tổng số sơ sinh vàng da
[23]. Nguyễn Thị Xuân Hƣơng và cộng sự trong 3 năm từ 2008 đến năm 2010
tại khoa Nhi BVĐKTƢTN thấy tỷ lệ vàng da ở trẻ sơ sinh non tháng là 20,3%
[9]. Nghiên cứu của Khu Thị Khánh Dung ở Bệnh viện Nhi Trung ƣơng năm
2005 cho thấy vàng da tăng bilirubin TD ở trẻ đẻ non chiếm 63,57% trong tổng
số sơ sinh vàng da [3]. Vàng da nhân não là một trong sáu nguyên nhân hàng
đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh [2], [32]. Trẻ đẻ non do gan chƣa trƣởng thành,
vàng da dễ gây vàng da nhân não nhất là trên trẻ cóTại Bệnh viện Nhi Trung
ƣơng năm 2002 có 17,9% trẻ sơ sinh vào viện vì vàng da tăng bilirubin tự do,
trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị thay máu và 61,2% tổn thƣơng thần kinh [1].
Khu Thị Khánh Dung cho thấy tỷ lệ vàng da phải thay máu là 21% [3]. Tại
BVĐKTƢ Thái Nguyên năm 2009 có 38,8% trẻ sơ sinh vào viện vì
VDTBILTD, trong đó có 3,1% trẻ phải điều trị thay máu và 9,2% trẻ tử vong
hoặc diễn biến nặng xin về [23]. Ở Bệnh viện Nhi đồng 1 thành phố Hồ Chí
Minh, biến chứng vàng nhân não có xu hƣớng tăng dần, 147 trƣờng hợp năm
1995, 158 trƣờng hợp năm 1996 và 238 trƣờng hợp năm 1997 [25]. Tại Bệnh
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
2
viện Bạc Liêu năm 2005, tỷ lệ trẻ vàng da ở trẻ đẻ non là 20,6%, 14% trẻ vàng
da nhân, 1,9% tử vong, 59,8% cha mẹ và ngƣời chăm sóc không biết cách phát
hiện vàng da [19].
Vàng da sơ sinh bệnh lý tuy thƣờng gặp nhƣng dễ bị bỏ qua, một số
trƣờng hợp khi phát hiện đã quá muộn vì diễn biến từ vàng da tăng bilirubin tự
do nặng sang giai đoạn vàng nhân não thƣờng xảy ra rất nhanh và phức tạp có
khi chỉ trong vòng vài giờ [3], [5]. Thực trạng vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ
sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên ra sao? Yếu
tố nào liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ non tháng? Để trả lời câu
hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh
non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da tăng bilirubin tự
do ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên năm
2012-2013
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do
ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Vàng da ở trẻ sơ sinh
1.1.1. Một số khái niệm
Vàng da là do trong máu có sự gia tăng của chất bilirubin có thể là
bilirubin tự do (bilirubin gián tiếp) hoặc kết hợp (bilirubin trực tiếp), trƣớc một
trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da ta cần xác định rõ vàng da sinh lý hay vàng da
bệnh lý.
Vàng da sinh lý: Xuất hiện vào ngày thứ 3-5 sau đẻ và kéo dài đến ngày
thứ 7-10, da trẻ vàng nhạt, sáng màu và chủ yếu vùng mặt, ngực và bụng, toàn
trạng trẻ vẫn bình thƣờng, phân vàng, nƣớc tiểu trong hoặc hơi vàng. Theo toán
đồ của Maisel và Gifford (1994) khi nồng độ bilirubin trong máu từ 10 – 14,8
mg/dl (170-250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và < 10 mg/dl (<170 µmol/l) ở trẻ đẻ non
ở ngày thứ 3 – 5 sau đẻ, vàng không quá vùng 2 tốc độ tăng bilirubin máu không
quá 5 mg/dl (85 µmol/l) trong 24 giờ [13], [40], [48] [61]đƣợc gọi là vàng da
sinh lý. Vàng da sinh lý không cần điều trị cũng tự khỏi [4], [13].
Vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý: Theo toán đồ của Maisel và Gifford
(1994), thấy triệu chứng lâm sàng thƣờng xuất hiện sớm (trƣớc 24 giờ), vàng da
tăng nhanh, có thể vàng toàn thân, vàng da sáng hoặc vàng đậm, vàng da kéo
dài trên một tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên hai tuần ở trẻ đẻ non. Xét nghiệm
nồng độ bilirubin trong máu tăng trên 14,8 mg/dl (250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng, và
trên 10 mg/dl (170 µmol/l) ở trẻ non tháng hay tăng trên 0,5 mg/dl/giờ (8,5
µmol/l) [6], [11], [35].
1.1.2. Chuyển hóa của bilirubin trong cơ thể
1.1.2.1. Cấu tạo bilirubin
Là một chất hữu cơ, sản phẩm giáng hóa của Hemoglobin (do sự thoái hóa
của tế bào hồng cầu tạo nên), bilirubin (trƣớc đây gọi là hematoidin) có công thức
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
4
hóa học là C33H36N4O6, trọng lƣợng phân tử là 584,66 gmol-1 . Cấu tạo cơ bản của
bilirubin bao gồm một chuỗi mở 4 vòng Pyrrole, đƣợc gắn kết với nhau bằng 3 cầu
nối carbone (methyl). Sự gắn kết của các chuỗi bên (methyl, vynyl và propionic)
tƣơng ứng với các chất gốc của Hem, protoporphyrin.
Bilirubin đƣợc dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối methyl. Cấu
tạo hình thể trên cầu nối C - 5 và C - 15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác
dụng của quang trị liệu.
Dạng Z - Z là dạng đặc trƣng chính của bilirubin tự do, vì nó tạo ra các mối
liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào. Chính vì lý do này mà phần lớn
bilirubin không tan trong nƣớc, mà lại có ái lực với phospholipid, nó có thể lắng
đọng trên màng tế bào và gây tổn thƣơng tế bào nhất là các tế bào thần kinh [11],
[12], [29].
1.1.2.2. Chuyển hoá bình thường của bilirubin: Gồm 4 giai đoạn.
+ Giai đoạn 1: Chuyển hoá bilirubin xảy ra trong hệ liên võng nội mô.
Hemoglobin đƣợc tách thành globine và hem. Hem đƣợc chuyển thành
biliverdine và sau đó thành bilirubin tự do vào máu (1gam hemoglobin cho 64
mol bilirubin = 3,5 mg bilirubin). Bilirubin tự do dễ thấm qua các màng và dễ
hoà tan trong mỡ nếu bị ứ đọng trong máu sẽ thấm vào các tạng có nhiều chất
phospholipid nhƣ da, niêm mạc, não... [6].
+ Giai đoạn 2: Xảy ra ở máu, bilirubin tự do đƣợc vận chuyển chủ yếu
trong máu dƣới dạng liên kết với albumin (1 mol albumin gắn kết được với 1
mol bilirubin), còn một phần tự do không kết hợp [6].
+ Giai đoạn 3: Xảy ra ở tế bào gan. Bilirubin tự do đƣợc gắn vào gan nhờ 2
protein: protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z. Ở đây nhờ men
glucuronyl transferase, nó đƣợc chuyển thành bilirubin trực tiếp, tan trong nƣớc
rồi tách khỏi tế bào gan qua đƣờng mật tới ruột. Sau khi bilirubin tự do đến gan,
nó kết hợp với uridine diphosphateglucuronyl transferase (UGT1A1). UGT1A1
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
5
ở gan tăng đáng kể trong vài tuần đầu tiên sau khi sinh. Ở tuổi thai 30 – 40 tuần,
UGT1A1 giá trị chỉ khoảng 1% so với ngƣời lớn, đạt nồng độ của ngƣời lớn khi
đƣợc 14 tuần tuổi, bilirubin tự do đƣợc bài tiết vào ruột qua túi mật và ống mật [30].
+ Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá. Một phần bilirubin trực tiếp bị tác
động của men beta glucuronidase trở lại dạng bilirubin tự do về gan trong chu
trình gan ruột, còn phần lớn thải qua phân và nƣớc tiểu [6], [47].
Sơ đồ 1.1: Chuyển hoá của bilirubin
Hệ liên võng nội mô
Hồng cầu (100 - 125 ngày,
sơ sinh 90 ngày)
Hemoglobin (myoglobin)
Protoporphyrin
Porphyrin
Biliverdin
Bilirubin gián tiếp
Bilirubin Albumin
Albumin + Protein Y-Z
Bilirubin trực tiếp
Stercobilinogen
(100 - 200mg/ngày)
Urobilinogen
(<4mg/ngày)
MEN HEM Methenyloxygenaza
HEM Methenylformygenaza
Biliverdin reductaza
Máu
Gan
Liagandin
Men Glucuronyl
Transferase
+ Albumin
tiếp
Ruột
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
6
1.1.2.3. Chuyển hóa bilirubin trong bào thai
Sự thanh lọc trong huyết tƣơng thai nhi do cơ thể mẹ đảm nhiệm. Bilirubin
tự do của thai nhi qua rau thai gắn với albumin của mẹ, đến gan đƣợc chuyển
hóa thành bilirubin kết hợp và đƣợc đào thải ra ngoài. Chỉ có một phần rất nhỏ
bilirubin đƣợc biến đổi tại gan thai nhi và đƣợc chuyển xuống ruột, có trong
phân xu.
1.1.2.4. Chuyển hoá của bilirubin ở trẻ sơ sinh
Sau khi sinh, sự lọc bilirubin tự do của ngƣời mẹ trong thời kỳ bào thai
biến mất. Xuất hiện hiện tƣợng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ
sinh 30 ngày ngắn hơn ngƣời lớn (90 ngày). Bilirubin đƣợc sản xuất do tan máu
của trẻ sơ sinh là 14,5 mol/ngày (gấp đôi ngƣời lớn). Sự lọc bilirubin của gan
kém hơn ngƣời lớn do số lƣợng các protein Y và Z ít hơn, lƣợng protein thấp,
hoạt động của men glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu. Sự giáng hoá
bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng khuẩn ruột, pH kiềm tại
ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan.
1.1.2.5. Sinh lý vàng da sơ sinh
+ Trẻ đủ tháng bilirubin tự do trong huyết thanh tăng dần dần đến đỉnh trung
bình 5 – 6 mg/dl (85,5 - 102,6 mol/l) vào khoảng ngày thứ ba của cuộc sống ở
cả hai trẻ da trắng và trẻ da đen và đạt đỉnh 10 mg/dl (171 mol/l) vào ngày 3 - 4
ở các trẻ châu Á.
+ Trẻ đẻ non do chức năng gan chƣa trƣởng thành nên vàng da thƣờng xảy
ra hơn. Nồng độ đạt cao nhất 10 - 12 mg/dl (171 - 205,2 mol/l) thƣờng vào
ngày thứ 5 của cuộc sống [37]. Trẻ đẻ non tháng thể tích dạ dày nhỏ, nằm
ngang, các loại men tiêu hóa còn thiếu hụt, lƣợng glucogen dự trữ trong gan
giảm nên dễ bị hạ đƣờng huyết. Hệ thống miễn dịch tế bào của trẻ đẻ non còn rất
yếu, khả năng thực bào diệt khuẩn đều chƣa hoàn thiện, mặt khác lƣợng globulin
miễn dịch dịch thể (IgG) từ mẹ qua thai còn rất ít nếu là non tháng. Hậu quả trẻ
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
7
đẻ non dễ bị nhiễm trùng nặng. Trẻ đẻ non lƣợng albumin máu giảm ảnh hƣởng
đến khả năng gắn bilirubin của albumin. Vì thế trẻ đẻ non tháng dễ bị vàng da
nặng và kéo dài.
1.1.3. Hội chứng vàng da tăng bilirubin tự do [16], [28], [37].
Vàng da tăng bilirubin tự do là một biểu hiện khá thƣờng gặp ở trẻ sơ sinh
70% trẻ đủ tháng và 80 % trẻ thiếu tháng trong tuần đầu của cuộc sống. Đa số
các trƣờng hợp vàng da sơ sinh là vàng da sinh lý. Vàng da sơ sinh đƣợc xem là
vàng da bệnh lý khi có sự tăng sản xuất quá mức và sự giảm bilirubin trong
những ngày đầu sau sinh tƣơng ứng với nồng độ bilirubin toàn phần > 12,9
mg/dl (220 µmol/l). Biểu hiện này gặp 5 – 25% trẻ sơ sinh [13], [16].
1.1.3.1. Nguyên nhân
* Do sản xuất quá nhiều bilirubin máu
+ Tiêu huyết tiên phát
Là những bệnh bẩm sinh, nguyên nhân do rối loạn cấu tạo hồng cầu làm
cho đời sống hồng cầu giảm. Tuy nhiên, những bệnh này không có biểu hiện rõ
rệt trong giai đoạn sơ sinh.
– Bất thƣờng về cấu tạo màng hồng cầu: Bệnh Minkowski Chauffard, di
truyền trội, nhiễm sắc thể thƣờng. Biểu hiện vàng da nặng, sớm, thiếu máu, lách
to, tiền sử gia đình. Hồng cầu nhỏ, hình cầu, sức bền hồng cầu giảm, có thể cô
đặc máu (Hct > 60%, Hb > 20 g%).
– Bệnh hồng cầu nhân đặc (pyknocytosis). Bệnh đa hồng cầu bẩm sinh.
– Thiếu hụt các enzym hồng cầu:
Thiếu Glucose 6 photphatase dehydrogenase (G6PD): Di truyền lặn, liên
kết với nhiễm sắc thể X. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất (với tần số gen từ 5-25%) gặp
ở châu Phi nhiệt đới, vùng Trung Đông, châu Á nhiệt đới và cận nhiệt đới, một
số vùng quanh Địa Trung Hải. Không triệu chứng là bệnh cảnh thƣờng gặp nhất.
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
8
Các bệnh nhân có triệu chứng biểu hiện dƣới dạng vàng da sơ sinh và thiếu máu
tan huyết cấp. Vàng da sơ sinh: Vàng da thƣờng xuất hiện trong vòng từ 1 – 4
ngày cùng thời gian hoặc hơi sớm hơn vàng da sinh lý. Thiếu máu tan huyết cấp:
Biểu hiện lâm sàng là hậu quả của những tác nhân gây stress trên hồng cầu nhƣ
một số thuốc hoặc các hoá chất có tính oxy – hoá, bệnh nhiễm trùng hoặc ăn
món đậu. Men G6PD xúc tác sự oxy hoá của glucose – 6 – phosphate để đƣợc
chuyển thành 6 – phosphogluconate và đồng thời khử dạng oxy hoá của
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP+) thành nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate (NADPH). NADPH, một đồng yếu tố cần thiết
trong nhiều phản ứng sinh tổng hợp, giữ glutathione ở dạng khử oxy của nó.
Glutathione – khử đóng vai trò dọn dẹp các chất chuyển hoá có tính oxy hoá nguy
hiểm trong tế bào. Với sự trợ giúp của men glutathione peroxidase, glutathione – khử
cũng chuyển chất hydrogen peroxide nguy hại thành nƣớc. Hồng cầu lệ thuộc rất
nhiều vào hoạt động của G6PD vì đây là nguồn NADPH duy nhất bảo vệ tế bào
chống lại những chất oxy hoá. Do đó, không đƣợc kê toa thuốc có tính chất oxy hoá
cho ngƣời bị thiếu G6PD vì hồng cầu của họ sẽ bị tan huyết nhanh chóng dƣới tác
dụng oxy hoá này. Các loại thiếu G6PD bao gồm loại thấp, loại trung bình và loại có
lƣợng men tăng cao [62].
Thiếu pyruvatkinase: Vàng da với thiếu máu, lách to, thƣờng thiếu máu
nặng, thƣờng gặp ở ngƣời da vàng, với thức ăn chủ yếu là ngô.
– Bất thƣờng trong tổng hợp Hemoglobin: Thalasemia, thƣờng ít gặp trong
giai đoạn sơ sinh.
+ Tiêu huyết thứ phát
– Khối máu tụ: Sự cô lập của máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng
bilirubin và nhƣ vậy gây quá tải con đƣờng thoái hóa bilirubin. Thƣờng gặp
trong các trƣờng hợp u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất
huyết dƣới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dƣới da nhiều, xuất
huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt).
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
9
– Trẻ đẻ non, đẻ ngạt do thiếu oxy, thành mạch và hồng cầu dễ vỡ, giảm
tổng hợp enzym glucuronyl transferase tại gan.
– Nhiễm khuẩn chu sinh nhƣ nhiễm khuẩn huyết, vàng da tăng cả bilirubin
tự do và kết hợp.
– Dùng vitamin K tổng hợp, liều cao kéo dài gây vàng da tăng bilirubin tự
do nhất là ở trẻ đẻ non.
– Dùng một số loại thuốc nhƣ naphtalein, thiazid gây vàng da ở trẻ sơ sinh,
đặc biệt là trẻ đẻ non. Nghiên cứu của Mandelbrot L [57] trên 33 bà mẹ dùng thuốc
kháng retrovirus với atazanavir (ATV) điều trị virus làm suy giảm miễn dịch ở
ngƣời (human immunodeficiency virus -HIV), kết quả là tất cả bà mẹ và trẻ sơ sinh
sau đẻ đều có tăng bilirubin máu, do vậy trẻ sơ sinh có mẹ đƣợc điều trị với ATV
nên đƣợc theo dõi tăng bilirubin máu, có thể là do truyền qua nhau thai của
bilirubin tự do từ mẹ hoặc một hiệu ứng trực tiếp của thuốc ATV trên chuyển hóa
bilirubin trong bào thai [27], [42].
+ Bất đồng nhóm máu mẹ – con: Là hiện tƣợng tiêu huyết do miễn dịch đồng
loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng bilirubin tự
do trầm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng trẻ. Bất đồng nhóm máu mẹ – con gây
tan huyết chủ yếu là bất đồng nhóm máu ABO và Rhesus (Rh).
– Bất đồng nhóm máu ABO
Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thƣờng gặp ở trẻ có nhóm máu A hay
B với bà mẹ có nhóm máu O. Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên
khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa bà mẹ và trẻ sơ sinh. Quá trình tan máu
bắt đầu từ trong tử cung và là kết quả của quá trình vận chuyển chủ động đồng
kháng thể của mẹ qua nhau thai. Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể
chiếm ƣu thế là 7S-IgG và có khả năng xuyên qua màng nhau thai. Vì kích
thƣớc lớn nên đồng kháng thể 19S-IgM gặp ở bà mẹ có nhóm máu A hay B
không thể băng qua nhau thai.
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
10
Tỷ lệ mắc bệnh xảy ra khoảng 12-15 % nhƣng test Coombs trực tiếp chỉ
dƣơng tính khoảng 3-4%. Bệnh tan huyết do bất đồng nhóm máu ABO có triệu
chứng chỉ xảy ra dƣới 1% tất cả trẻ sơ sinh nhƣng nó chiếm khoảng 2/3 trƣờng
hợp bệnh thiếu máu tan huyết ở trẻ.
Lâm sàng: Có thể biểu hiện từ con thứ nhất, vàng da sáng màu, xuất hiện từ
ngày thứ 2 sau đẻ, vàng da tăng nhanh từ đầu xuống thân và các chi, thiếu máu
không rõ rệt, nếu thiếu máu nhiều vàng da tăng nhanh không đƣợc điều trị kịp thời sẽ
có nguy cơ vàng da ngấm não nhƣ bỏ bú, xoắn vặn, tăng trƣơng lực cơ.
Xét nghiệm: Thƣờng có thiếu máu, bilirubin tăng nhanh, hiệu giá kháng
thể kháng hồng cầu con trong huyết thanh tăng cao có thể tới 1/640 hoặc hơn
(bình thƣờng 1/64) là xét nghiệm khẳng định chẩn đoán.
Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ – con hệ ABO
Nhóm máu mẹ
Nhóm máu con
O
A, B, AB
A
B, AB
B
A, AB
Diễn biến: Nếu đƣợc điều trị sớm, bilirubin sẽ giảm nhanh, bilirubin tự do
chuyển thành bilirubin kết hợp, rồi dần trở về bình thƣờng, không để lại hậu quả gì.
Nhƣng nếu phát hiện muộn, bilirubin tự do ngấm vào tế bào não thì điều trị không
mang lại kết quả gì vì trẻ sẽ tử vong hoặc để lại di chứng bại não.
– Bất đồng nhóm máu Rh
Hệ nhóm máu Rhesus lần đầu tiên đƣợc Landsteiner [75] tìm thấy vào năm
1940 ở hồng cầu khỉ Macacus Rhesus, ông đặt tên kháng nguyên nhóm máu của
hệ này là yếu tố Rh. Hệ Rhesus có các tính chất khác biệt so với hệ ABO. Thứ
nhất, có 6 gen chính quy định nhóm máu rhesus tạo thành 3 cặp alen nằm trên
mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể. 3 gen C, D, E là 3 gen trội và c, d, và e là
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
11
các gen lặn. Tuy nhiên, chỉ có 1 gen quan trọng nhất quyết định sự bất tƣơng
hợp nhóm máu rhesus là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trƣờng
hợp bất tƣơng hợp nhóm máu. Nếu có yếu tố D (hay còn đƣợc gọi là yếu tố
rhesus, theo tên đặt của Landsteiner) thì nhóm máu là Rhesus dƣơng, nếu không
có yếu tố D thì nhóm máu tƣơng ứng là Rhesus âm. Thứ hai, kháng thể kháng
Rhesus là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của ngƣời Rhesus âm chỉ sản
xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của ngƣời khác có Rhesus dƣơng. Do
vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tƣơng hợp, nếu bất tƣơng hợp
nhóm máu ABO thì phản ứng tán huyết sẽ xảy ra ngay lập tức, còn nếu bất
tƣơng hợp hệ Rhesus, phản ứng này sẽ chƣa xảy ra do nồng độ kháng thể mới
đƣợc sản xuất còn thấp, chƣa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch. Phải đến lần
tiếp xúc thứ 2, lƣợng kháng thể đƣợc tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch,
dẫn đến hiện tƣợng tan huyết. Tan máu chỉ xảy ra khi mẹ có hồng cầu Rh (-) và
con có hồng cầu Rh (+). Số ngƣời có hồng cầu Rh (-) ở Việt Nam rất ít. Trong
quá trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thƣơng, hồng cầu con Rh (+) có kháng
nguyên D qua rau thai vào tuần hoàn máu mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể
kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn con gây tan huyết, mức độ sản xuất
kháng thể phụ thuộc vào số lƣợng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những
lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai
chết lƣu hoặc đẻ non.
Lâm sàng: Theo kinh điển có 3 thể chủ yếu.
Thể phù thũng: Thể nặng nhất, gây chết thai từ trong tử cung.
Thể vàng da: Thể hay gặp, vàng da xuất hiện sớm và tăng nhanh, thƣờng có
thiếu máu rõ, gan lách to, có thể tan máu từ trong bào thai nên đẻ ra trẻ đã vàng đậm,
rất dễ vàng da nhân não và tử vong nếu không đƣợc điều trị kịp thời.
Thể tăng nguyên hồng cầu máu: Trẻ thiếu máu và tăng nhiều hồng cầu non
trong máu ngoại biên.
Xét nghiệm: Thiếu máu, nhóm máu mẹ Rh (-), con Rh (+), hiệu giá kháng
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
12
thể kháng hồng cầu tăng cao, test Coombs trực tiếp dƣơng tính.
Nghiên cứu của Hameed N trên 162 trẻ nhập viện vì vàng da tăng bilirubin tự do
nặng cho thấy có 12% tử vong sau 48 giờ, 21% di chứng vàng da nhân, các nguyên
nhân bao gồm bất đồng nhóm máu mẹ con ABO và Rh, nhập viện muộn [44].
* Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp
+ Thiếu enzym glucuronyl transferase
– Các bệnh bẩm sinh, di truyền:
Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate
(UDP) glucuronyl transferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thƣờng.
Bệnh không đáp ứng với điều trị phenobarbital và có tiên lƣợng xấu.
Hội chứng Crigler Najjar type II: Thiếu vừa phải men UDP-glucuronyl
transferase. Bệnh đáp ứng với điều trị phenobarbital.
Hội chứng Gilbert là dạng thiếu men UDP – glucuronyl transferase nhẹ và
di truyền trội theo nhiễm sắc thể thƣờng, lành tính và tƣơng đối phổ biến. Bệnh
đáp ứng với phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu.
Đột biến gen: Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) đột biến, đƣợc
đề xuất đặt tên G6PD Cincinnati (c.1037 A > T, p.N346I), tìm thấy trong sự kết
hợp với G6PD Gastonia (c.637 G > T, p.V213L) ở trẻ sơ sinh. Kết quả G6PD
Cincinnati đột biến trong một sự thay thế amino acid. G6PD Gastonia phá vỡ
các men tiêu hóa và của chính nó gây ra thiếu máu mãn tính tán huyết. G6PD
Cincinnati đột biến có thể làm trầm trọng thêm hình ảnh lâm sàng của G6PD
Gastonia với kết quả của việc nghiêm trọng gây tan huyết chu sinh và tổn
thƣơng gan [45].
– Các bệnh thứ phát
Hội chứng Lucey Driscoll: Một hormone thai nghén không rõ của mẹ tìm
thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin. Vàng da
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
13
dƣờng nhƣ tự khỏi một cách tự phát, tuy nhiên trong những trƣờng hợp nặng cần
phải thay máu để tránh vàng da nhân não.
Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột
gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột. Đặc
trƣng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 – 30 mg/dl, đạt đỉnh lúc trẻ 10 –
15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài
trong nhiều tuần. Vàng da do sữa mẹ hiếm khi xuất hiện vào cuối tuần thứ nhất
của trẻ sơ sinh. Ngừng sữa mẹ trong 24 – 48 giờ lúc bilirubin quá cao có thể
giảm vàng da nhanh chóng. Tiếp tục dùng sữa mẹ làm tăng nồng độ bilirubin
nhẹ nhƣng thƣờng thấp hơn mức bilirubin trƣớc đó. Vàng da do sữa mẹ có thể
xảy ra 70% trong những lần mang thai tiếp theo. Các nguyên nhân của bệnh
vàng da sữa mẹ chƣa đƣợc biết, nhƣng các yếu tố sau đây đã đƣợc đề xuất có vai
trò quan trọng: Một chất chuyển hóa của progesterone (pregnane – 3- alpha 20
beta-diol) bất thƣờng, có trong sữa mẹ ức chế uridine diphosphoglucuronic acid
(UDPGA), men glucuronyl transferase, tăng nồng độ axit béo tự do
nonesterified ức chế men glucuronyl transferase tại gan, tăng cƣờng tái hấp thu
của bilirubin do tăng hoạt động của glucuronidase beta trong sữa mẹ và thành
lập chậm vi sinh vật đƣờng ruột ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, Cytokine viêm trong
sữa mẹ, đặc biệt là interleukin (IL) – 1 beta và IL- 6 tăng lên trong vàng da sữa
mẹ và dẫn đến là ứ mật và giảm sự hấp thu, chuyển hóa và bài tiết bilirubin [64].
Đẻ non, đẻ thấp cân do gan chƣa trƣởng thành, vàng da dễ gây vàng da
nhân não, nhất là trên trẻ có cân nặng thấp, giảm albumin máu, hạ thân nhiệt, hạ
đƣờng máu, suy hô hấp, toan máu.
Tổn thƣơng gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản
xuất các enzym của gan.
Thuốc Novobiocin: Do thuốc ức chế liên hợp glucuronidizing của các sắc
tố mật [43].
+ Do thiếu protein Y-Z: Do đẻ non, ngạt, chẩn đoán xác định nhờ sinh thiết gan.
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
14
+ Do tái tuần hoàn ruột gan: Tăng tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin không kết
hợp do một số tình trạng bệnh lý nhƣ cystic fibrosis, tắc nghẽn đƣờng tiêu hoá (hẹp môn
vị, teo tá tràng, tụy vòng) và liệt ruột (ileus) có thể làm vàng da tăng lên. Nuốt máu
trong lúc sinh và giảm nhu cầu calo cũng có thể là những yếu tố góp phần làm vàng da.
Do thiếu các chủng vi khuẩn, đƣờng tiêu hóa bị cản trở làm bilirubin khi qua ruột bị
enzym β glucuronidase phân hóa trở lại thành bilirubin tự do tái hấp thu vào máu qua
tuần hoàn ruột gan.
+ Một số nguyên nhân khác
– Các chất và các rối loạn ảnh hƣởng đến sự kết hợp của bilirubin với
albumin. Một số thuốc chiếm giữ vị trí kết hợp bilirubin vào albumin làm tăng
số lƣợng bilirubin tự do và có thể qua đƣợc hàng rào máu não (HRMN). Các
thuốc gây hậu quả này gồm aspirin và các sulfonamide. Chloral Hydrate cũng
chứng tỏ cạnh tranh sự glucuronyl hóa ở gan của bilirubin và nhƣ vậy làm tăng
bilirubin không kết hợp trong huyết thanh. Các thuốc sử dụng phổ biến trong sơ
sinh nhƣ penicillin và gentamicin cũng đƣợc xác nhận có cạnh tranh tại vị trí kết
hợp albumin của bilirubin. Các acid béo trong các sản phẩm dinh dƣỡng
(Intralipid) cũng có thể ảnh hƣởng đến sự kết hợp của bilirubin với albumin.
Ngạt, nhiễm toan, nhiễm trùng máu, hạ thân nhiệt, tăng áp lực thẩm thấu máu và
hạ đƣờng huyết cũng có thể ảnh hƣởng nhƣ vậy [45].
– Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng tuyến
giáp bẩm sinh và mẹ bị đái tháo đƣờng [69].
– Vàng da tăng bilirubin không rõ nguyên nhân. Nghiên cứu của Buyukkale
G trên 155 trẻ sơ sinh điều tra sự phân bố kiểu gen của anion hữu cơ vận chuyển
2 polypeptide (OATP-2) đột biến gen, trong đó có 35 trẻ vàng da không rõ
nguyên nhân, kết luận rằng: Các hình thức đa hình gồm 388 nucleotide của gen
OATP-2 đƣợc xác định là yếu tố nguy cơ tăng bilirubin máu không rõ do
nguyên nhân [33]. Nghiên cứu của Long J và cộng sự cho rằng các yếu tố di
truyền, bao gồm cả đột biến trong khu vực mã hóa hoặc vùng gen khởi động của
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
15
uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) có thể làm tăng
nguy cơ ở trẻ sơ sinh tăng bilirubin máu, UGT1A1 Gly71Arg đa hình là một yếu
tố nguy cơ cho phát triển tăng bilirubin máu sơ sinh ở châu Á, nhƣng không phải
ngƣời da trắng [56].
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da sơ sinh non tháng
1.1.4.1. Đặc điểm vàng da ở trẻ đẻ non
Vàng da do tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ đẻ non thƣờng đậm và kéo dài hơn
trẻ đủ tháng do gan chƣa trƣởng thành đặc biệt là thiếu glucuronyl transferase.
Trẻ càng đẻ non càng dễ có nguy cơ vàng da nhân hơn trẻ đủ tháng, do vậy cần
theo dõi và can thiệp sớm hơn [53]. Tăng bilirubin máu gián tiếp thƣờng đƣợc
quan sát thấy trong tất cả các trẻ sinh non, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh cân nặng rất
thấp. Nghiên cứu cho thấy rằng số lƣợng lớn các hồng cầu ngắn ngủi, và sự gia
tăng trong lƣu thông ruột của bilirubin và gan liên hợp thiếu là điều kiện quan
trọng nhất gây tăng bilirubin máu. Ngoài ra, việc triển khai chậm dinh dƣỡng
qua đƣờng ruột, mà là phổ biến ở trẻ sơ sinh non tháng bị bệnh nặng, có thể hạn
chế lƣu lƣợng máu đƣờng ruột và tăng cƣờng ruột tái hấp thu của bilirubin. Vì
vậy, do gan, hồng cầu và sự non yếu của đƣờng tiêu hóa, vàng da “sinh lý” sẽ
xảy ra mạnh hơn so với ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Nồng độ bilirubin phạm vi tổng
số giữa 10 và 12 mg/dl (170 và 200 µmol/l) vào ngày thứ năm của cuộc sống và
có thể không đạt giá trị bình thƣờng cho đến khi kết thúc tháng đầu tiên [60].
1.1.4.2. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm [4, 37].
Vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý: Triệu chứng lâm sàng thƣờng xuất
hiện sớm (trƣớc 24 giờ hoặc trƣớc 48 giờ sau sinh), vàng da tăng nhanh đầu tiên ở
mặt sau lan xuống thân và tứ chi, có thể vàng toàn thân, da vàng sáng hoặc vàng
đậm, thƣờng vàng da quá vùng 3 (phân vùng vàng da theo Kramer). Vàng da dài
trên 10 ngày ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non. Khám vàng da: Dùng
ngón tay ấn miết nhẹ trên da trẻ, thấy xuất hiện màu vàng ở vùng ấn ngón tay dễ
dàng so với vùng da xung quanh. Khám toàn diện tìm các vùng tụ máu, chấm
Số hóa bởi trung tâm học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
16
xuất huyết hoặc mảng bầm máu, gan lách to có thể là biểu hiện của tan máu hoặc
nhiễm khuẩn, đặc điểm về tuổi thai non tháng, có thiếu máu không. Khám các dấu
hiệu về thần kinh bất thƣờng nhƣ: Ngủ lịm, bú kém, nôn, sốt, giảm hoặc tăng
trƣơng lực cơ, rối loạn nhịp thở là triệu chứng nghi ngờ vàng da nhân não.
Về xét nghiệm, vàng da bệnh lý khi bilirubin tự do trong máu tăng cao,
tăng trên 0,5 mg/dl/giờ (8,5µmol/l/giờ) hoặc trên 13 mg/dl (>220 µmol/l) ở ngày
đầu tiên đối với trẻ đủ tháng, vàng da tăng bilirubin trực tiếp khi: bilirubin trực
tiếp > 34 mol/l (2,0 mg/dl) hoặc chiếm trên 20% bilirubin toàn phần.
Dựa vào tiền sử: Có trẻ sơ sinh bị vàng da trong những lần đẻ trƣớc, mẹ dùng
oxytocin để kích thích đẻ, tiền sử thai nghén có nguy cơ, trẻ chậm ỉa phân xu, nôn dịch vàng.
Dựa vào vùng da bị vàng da để ƣớc tính mức độ bilirubin theo phân loại
của Kramer
Bảng 1.2: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [52].
Vùng
Vàng da
Mức độ
Bilirubin tự do mol/l
1
Mặt, cổ
100
2
1/2 thân trên rốn
+ vùng 1
150
3
1/2 thân dƣới rốn
+ vùng 1, 2
200
4
Cánh tay, cẳng chân
+ vùng 1, 2, 3
250
5
Bàn tay, bàn chân
Các vùng trên
> 250
Xét nhiệm chẩn đoán nguyên nhân: Albumin máu, hemoglobin, hematocrit,
hồng cầu lƣới, nhóm máu mẹ con: Hệ ABO và hệ Rh, test Coombs trực tiếp và
gián tiếp, hiệu giá kháng thể kháng hồng cầu con trong máu mẹ, định lƣợng
enzym G6PD, cấy máu…
