10230_Kết quả ghi hình xung lực xạ âm đánh giá độ đàn hồi mô gan ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN HỮU NGỌC

KẾT QUẢ GHI HÌNH XUNG LỰC XẠ ÂM ĐÁNH GIÁ ĐỘ ĐÀN
HỒI MÔ GAN Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN DO RƯỢU TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÁI NGUYÊN – NĂM 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN HỮU NGỌC

KẾT QUẢ GHI HÌNH XUNG LỰC XẠ ÂM ĐÁNH GIÁ ĐỘ ĐÀN
HỒI MÔ GAN Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN DO RƯỢU TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: NT 62.72.20.50

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. Nguyễn Trường Giang.
2. PGS.TS. Dương Hồng Thái.

THÁI NGUYÊN – NĂM 2020
LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Hữu Ngọc, học viên ,lớp bác sỹ nội trú K11, chuyên ngành
Nội khoa, Trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên xin cam đoan.
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Dương Hồng Thái và TS. Nguyễn Trường Giang.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Thái Nguyên, tháng 11 năm 2020

Người cam đoan

Trần Hữu Ngọc

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành Luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều thầy
cô, đơn vị, cá nhân.Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng
Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Trường Đại học
Y Dược – Đại học Thái Nguyên đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận văn.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn
chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái, TS. Nguyễn Trường Giang, là những
người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng
cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành Luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Khoa Nội tiêu hóa, Khoa Chẩn đoán hình ảnh,
Khoa Sinh hóa, Khoa Huyết học – Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, đã giúp
đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu
đề tài Luận văn.
Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành Luận văn, tôi đã nhận được sự
động viên, chia sẻ, giúp đỡ của gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, những
người thân. Tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc.
Xin trân trọng cảm ơn!

Trần Hữu Ngọc

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD
American Association for the Study of Liver Diseases
Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ
AUDIT
Alcohol Use Disorders Identification Test.
Xác định những rối loạn do sử dụng rượu
ARFI
Acoustic Radiation Force Impulse
Xung lực bức xạ âm
BGDR
Bệnh gan do rượu
FDA
Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
MRE
Magnetic resonance imaging
Đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ
NAFLD
Non-alcoholic fatty liver disease
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
NASH
Nonalcoholic steatohepatitis
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu
ROI
Region of Interest
Vùng khảo sát
RTE
Real-Time Elastography
Đo độ đàn hồi thời gian thực
SA
Siêu âm
SSI
Supersonic Shear wave Imaging
Ghi hình sóng biến dạng siêu thanh
SWV
Shear Wave Velocity
Vận tốc sóng biến dạng
TE
Transient Elastography
Đo độ đàn hồi thoáng qua

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
………………………………………………………………………………………………. 3
1.1. Bệnh gan do rượu
……………………………………………………………………………………………………………………………………………. 3
1.1.1. Khái niệm
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Dịch tễ ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu……………………………………………………………..…4
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan do rượu………………..………………..7
1.1.5. Chẩn đoán xác định bệnh gan do rượu …………………………………………………………………………. 11
1.2. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
…………………………………………………………………………………….. 13
1.2.1. Sinh thiết gan ………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 13
1.2.2. Chỉ điểm sinh học
……………………………………………………………………………………………………………………………………. 14
1.2.3. Chẩn đoán hình ảnh ………………………………………………………………………………………………………………………………. 16
1.3. Kỹ thuật ARFI ………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 19
1.3.1. Sơ lược lịch sử
……………………………………………………………………………………………………………………………………………. 19
1.3.2. Nguyên lý hoạt động
…………………………………………………………………………………………………………………………….. 20
1.3.3. Chỉ số bình thường
…………………………………………………………………………………………………………………………………. 21
1.3.4. Giá trị trong đánh giá xơ hóa gan
……………………………………………………………………………………………… 22
1.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đo …………………………………………………………………………………… 24
1.3.6. Ưu điểm và hạn chế ………………………………………………………………………………………………………………………………. 25
1.4. Một số nghiên cứu về đánh giá xơ hóa gan bằng kỹ thuật ARFI ……………………… 26
1.4.1. Trên thế giới.
………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 26
1.4.2. Tại Việt Nam……………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 27
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
……………………….. 29

2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………………………………………………………………………. 29
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
……………………………………………………………………………………………………………. 29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ …………………………………………………………………………………………………………………………………. 29
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………………………………………………………………… 29
2.3. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………………………………………………………………………. 29
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………………………………………………………………….. 29
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu ………………………………………………………………………………… 30
2.3.3. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu ………………………………………………………………………………………….. 30
2.4. Phương pháp thu thập số liệu ……………………………………………………………………………………………………………. 32
2.4.1. Chọn bệnh nhân
………………………………………………………………………………………………………………………………………… 32
2.4.2. Khám lâm sàng
………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 32
2.4.3. Thực hiện các xét nghiệm.
……………………………………………………………………………………………………………….. 33
2.4.4. Thực hiện kỹ thuật ARFI………………………………………………………………………………………………………………….. 34
2.4.5. Tiêu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu.
………………………………………………………………….. 34
2.5. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 37
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………………………………………………………………………… 388
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………………………………… 40
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ………………………………………………………………………………………………………. 40
3.2. Kết quả đo độ đàn hồi mô gan
………………………………………………………………………………………………………….. 42
3.3. Mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với kết quả đo độ
đàn hồi mô gan ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 46
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………………………………………………………………….. 58
4.1. Đặc điểm chung …………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 59
4.1.1. Đặc điểm về tuổi
………………………………………………………………………………………………………………………………………. 59
4.1.2. Đặc điểm về giới …………………………………………………………………………………………………………………………………… 59
4.1.3. Tiền sử lạm dụng rượu ……………………………………………………………………………………………………………………….. 60
4.2. Kết quả đo độ đàn hồi mô gan …………………………………………………………………………………………………………… 60
4.3. Mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với vận tốc sóng
biến dạng
…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 63

4.3.1. Mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………… 63
4.3.2. Mối liên quan với cận lâm sàng …………………………………………………………………………………………………. 65
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 69
KHUYẾN NGHỊ
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 70
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG
BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các chỉ điểm sinh học gián tiếp chính ……………………………………………………………………….. 15

Bảng 1.2. Giá trị của kỹ thuật ARFI trong chẩn đoán xơ hóa gan………………………………. 22
Bảng 1.3. Độ chính xác của kỹ thuật ARFI đối với viêm gan mạn do các nguyên
nhân khác nhau
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 22
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu ……………………………………………………………………………………………………………. 31
Bảng 2.2. Bảng điểm Child – Pugh ………………………………………………………………………………………………………… 35
Bảng 2.3. Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học
……………………………………………………………. 36
Bảng 2.4. Giá trị tham chiếu một số chỉ số sinh hóa máu.
………………………………………………….. 36
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ………………………………………………………………………………………………. 40
Bảng 3.2. Vận tốc sóng biến dạng trung bình ở bệnh nhân mắc BGDR
……………….. 42
Bảng 3.3. Giai đoạn xơ hóa gan ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu
……………………… 43
Bảng 3.4. Vận tốc sóng biến dạng trung bình tương ứng với triệu chứng cơ năng
của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu
……………………………………………………………………………………………………….. 43
Bảng 3.5. Vận tốc sóng biến dạng trung bình tương ứng với triệu chứng toàn thân
của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu
……………………………………………………………………………………………………….. 44
Bảng 3.6. Vận tốc sóng biến dạng trung bình tương ứng với triệu chứng thực thể
của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu
……………………………………………………………………………………………………….. 44
Bảng 3.7. Giai đoạn xơ hóa gan tương ứng với triệu chứng cơ năng ở bệnh nhân
mắc bệnh gan do rượu…………………………………………………………………………………………………………………………………………. 46
Bảng 3.8. Giai đoạn xơ hóa gan tương ứng với triệu chứng toàn thân ở bệnh nhân
mắc bệnh gan do rượu…………………………………………………………………………………………………………………………………………. 48
Bảng 3.9. Giai đoạn xơ hóa gan tương ứng với triệu chứng thực thể ở bệnh nhân
mắc bệnh gan do rượu…………………………………………………………………………………………………………………………………………. 49
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa một số đặc điểm chung với vận tốc sóng biến
dạng trung bình ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ……………………………………………………………… 46

Bảng 3.11. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với triệu chứng
cơ năng ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………….. 48
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với triệu chứng
toàn thân ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………. 49
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với triệu chứng
thực thể ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu………………………………………………………………………………….. 50
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với nồng độ
enzym gan trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ………………………………………………. 50
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với một số chỉ
số sinh hóa máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu …………………………………………………………….. 52
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với một số chỉ
số huyết học ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu
…………………………………………………………………….. 55
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với chỉ số APRI
và tỷ lệ AST/ALT ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ……………………………………………………….. 56

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi. ……………………………………………………………………………………….. 40

Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về thời gian lạm dụng rượu …………………………………………………………………. 41
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm về lượng rượu uống trung bình hàng ngày ………………………………….. 41
Biểu đồ 3.4. Điểm AUDIT của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu
…………………………………….. 42
Biểu đồ 3.5. Liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình và lượng rượu uống hàng
ngày ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………………………….. 47
Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình và điểm AUDIT ở bệnh
nhân mắc bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………………………………………………………… 47
Biểu đồ 3.7. Liên quan giữa SWV và nồng độ AST trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh
gan do rượu
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 51
Biểu đồ 3.8. Liên quan giữa SWV và nồng độ GGT trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh
gan do rượu
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 51
Biểu đồ 3.9. Liên quan giữa SWV và nồng độ Bilirubin toàn phần trong máu ở bệnh
nhân mắc bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………………………………………………………… 52
Biểu đồ 3.10. Liên quan giữa SWV và nồng độ Albumin trong máu ở bệnh nhân mắc
bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 53
Biểu đồ 3.11. Liên quan giữa SWV và nồng độ Cholesterol trong máu ở bệnh nhân mắc
bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 53
Biểu đồ 3.12. Liên quan giữa SWV và nồng độ Triglycerid trong máu ở bệnh nhân mắc
bệnh gan do rượu ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 55
Biểu đồ 3.13. Liên quan giữa SWV và số lượng hồng cầu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do
rượu ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 56
Biểu đồ 3.14. Liên quan giữa SWV và nồng độ Hemoglobin ở bệnh nhân mắc bệnh gan
do rượu ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 56
Biểu đồ 3.15. Liên quan giữa SWV và số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do
rượu ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 57
Biểu đồ 3.16. Liên quan giữa SWV và chỉ số APRI ở bệnh nhân mắc bệnh gan
……………….. 58

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu ……………………………………………………… 5

Hình 1.2. Nguyên lý hoạt động và kết quả đo vận tốc sóng biến dạng ………………. 21

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh gan do rượu (BGDR) là tình trạng tổn thương gan do lạm dụng
rượu ở mức độ có hại và trong thời gian dài. Theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh
gan Châu Âu, rượu là một trong bốn nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn bao
gồm cả xơ gan và ung thư gan [16]. Một nghiên cứu ở Hàn Quốc khảo sát trên
6.307 bệnh nhân có bệnh gan cho thấy bệnh gan mạn chiếm tỷ lệ cao nhất là
62,7%, trong đó BGDR chiếm 13% [34].
BGDR bao gồm từ mức độ nhẹ là gan nhiễm mỡ đơn thuần đến tổn
thương nặng hơn là viêm gan, xơ hóa gan và xơ gan thực sự. Điều trị sẽ có kết
quả tốt khi ở giai đoạn sớm. Khi đã tiến triển đến xơ gan thì nguy cơ tử vong của
bệnh nhân rất cao và không có liệu pháp nào điều trị triệt để ngoại trừ ghép gan.
Kết quả thống kê toàn cầu cho thấy tỷ lệ tử vong do xơ gan rượu chiếm 47,9%
số ca tử vong do xơ gan [56]. Ở Anh chi phí ghép gan cho các bệnh nhân xơ gan
do rượu ước tính 23,5 triệu bảng Anh/năm [56]. Vì vậy, đánh giá giai đoạn xơ
hóa gan là rất quan trọng góp phần giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan và giảm
nguy cơ tử vong.
Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ
xơ hóa gan.Tuy nhiên, đây là phương pháp xâm lấn, có nhiều biến chứng, kỹ
thuật thực hiện khá phức tạp, do đó việc áp dụng còn nhiều hạn chế, đặc biệt ở
tuyến cơ sở. Đánh giá xơ hóa gan dựa vào các chỉ điểm sinh học như APRI,
Fibrometre, FIB4…cần rất nhiều chỉ số, kém nhạy ở các giai đoạn xơ hóa sớm,
không chuyên biệt cho gan, vẫn chưa có chỉ điểm nào được xem là đạt chuẩn
và việc lựa chọn chỉ điểm nào còn phụ thuộc vào từng cơ sở y tế. Vì vậy,
phương pháp đánh giá xơ hóa bằng đo độ đàn hồi gan đã ra đời và được áp
dụng ngày càng rộng rãi. Đây là phương pháp không xâm lấn, cho kết quả
nhanh, kỹ thuật đơn giản, an toàn, qua các nghiên cứu đều cho thấy hiệu quả
đánh giá xơ hóa gan tương đương với sinh thiết gan [13].
2

Trong các phương pháp đo độ đàn hồi, kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua
(Transient Elastography – TE) bằng máy Fibroscan đã được ứng dụng rộng rãi
trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, kỹ thuật này bị hạn chế trong các trường
hợp: viêm gan hoạt động, ứ mật, khối u gan, gan to do suy tim, béo phì, khoang
liên sườn hẹp và không thể thực hiện khi bệnh nhân bị cổ trướng… Kỹ thuật ghi
hình xung lực bức xạ âm (Acoustic Radiation Force Impulse -ARFI) là một kỹ
thuật mới, dựa trên nguyên lý đo vận tốc sóng biến dạng (Shear Wave Velocity –
SWV), khi xung lực bức xạ âm tác động vào vùng nhu mô gan khảo sát sẽ làm
cho vùng nhu mô gan này bị biến dạng sau đó trở về trạng thái ban đầu, quá trình
này tạo thành sóng biến dạng. Thông qua việc đo thời gian để đạt được sự biến
dạng tối đa của nhu mô gan, SWV sẽ được xác định. SWV tỷ lệ thuận với độ cứng
của nhu mô gan, SWV càng lớn chứng tỏ nhu mô gan càng cứng hay mức độ xơ
hóa càng nặng. Đo độ đàn hồi mô gan bằng kỹ thuật ARFI ưu việt hơn TE trong
những trường hợp kể trên [29]. Hiệu quả đánh giá xơ hóa gan của ARFI tương
đương với TE [17], [ 18]. Kỹ thuật ARFI được áp dụng tại Việt Nam từ năm 2010
[13]. Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có nhiều nghiên cứu về kỹ thuật ARFI ở bệnh
nhân mắc BGDR [11]. Tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, kỹ thuật ARFI
được đưa vào sử dụng từ năm 2018, đến nay kỹ thuật này được áp dụng thường
quy cho bệnh nhân.
Những năm gần đây, tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, lượng bệnh
nhân phải nhập viện điều trị vì các bệnh lý gan liên quan đến rượu chiếm tỷ lệ
cao và ngày càng gia tăng. Vì vậy, tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục
tiêu:
1. Mô tả kết quả đo độ đàn hồi gan bằng kỹ thuật ARFI ở bệnh nhân
mắc bệnh gan do rượu tại Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên.
2. Phân tích mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng
với kết quả đo độ đàn hồi gan bằng kỹ thuật ARFI ở bệnh nhân mắc bệnh
gan do rượu.
3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh gan do rượu
1.1.1. Khái niệm
BGDR là một thuật ngữ dùng để chỉ các bệnh lý của gan là hậu quả của
việc sử dụng rượu quá mức trong thời gian dài. Các tổn thương gan do rượu
bao gồm: gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan do rượu và xơ gan do rượu. Các tổn
thương này hiếm khi xuất hiện đơn lẻ mà thường kết hợp với nhau [46].
Gan nhiễm mỡ do rượu hay còn gọi là thoái hóa mỡ gan. Đây là tình
trạng lượng mỡ tích tụ trong gan > 5% trọng lượng gan hay > 50% tổng số tế
bào gan bị nhiễm mỡ xảy ra ở những bệnh nhân có lạm dụng rượu. Gan nhiễm
mỡ là hình thái tổn thương gan do rượu xuất hiện sớm nhất và hay gặp nhất,
chiếm > 90% các BGDR. Gan nhiễm mỡ do rượu có thể tự hồi phục nếu bệnh
nhân ngừng uống rượu [46].
Viêm gan do rượu là những tổn thương mô bệnh học của tổ chức gan có
liên quan đến sử dụng rượu. Những tổn thương mô bệnh học này bao gồm:
thoái hóa phì đại của tế bào gan; hiện diện thể Mallory trong tế bào gan; thâm
nhiễm tế bào viêm vào tổ chức liên kết; tạo tổ chức xơ. Viêm gan do rượu có
tỷ lệ thấp hơn gan nhiễm mỡ do rượu và thường gặp ở những người uống nhiều
rượu trong thời gian dài. Viêm gan do rượu được coi là dấu hiệu báo trước của
xơ gan do rượu [46].
Xơ gan do rượu là hình thái tổn thương được đặc trưng bởi sự thay thế
mô gan bằng mô xơ, sẹo và hình thành các nốt tân tạo dẫn đến giảm dần và mất
chức năng gan [46].
1.1.2. Dịch tễ
Theo thống kê năm 2010 mức tiêu thụ rượu bình quân đầu người cao
nhất là Đông Âu (15,7 lít) thấp nhất ở Bắc Phi và Trung Đông (1,0 lít) [51].
Mức tiêu thụ rượu bia ở Việt Nam đứng thứ 2 trong khu vực Đông Nam Á sau
4

Thái Lan [5]. Gan nhiễm mỡ do rượu gặp ở 90% số người nghiện rượu, trong đó
20 – 40% tiến triển thành viêm gan do rượu, 8 – 20% tiến triển thành xơ gan do
rượu, 3 – 10% tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan [47]. Tại Hoa Kỳ, viêm
gan do rượu chiếm 35% – 40% người lạm dụng rượu, khoảng 20% – 25% các
trường hợp xơ gan có liên quan đến rượu [54]. Tại Đức, BGDR là nguyên nhân
phổ biến nhất gây tử vong trong nhóm tử vong do xơ gan (8,9 ca/100.000 dân)
trong năm 2009 [60]. Từ 2001 – 2008 tại Anh tỷ lệ tử vong do BGDR tăng 36%
[25]. Trên toàn cầu, tỷ lệ tử vong do xơ gan rượu là 7,2 ca/100.000 dân trong
năm 2010 [51].
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu
Rượu dễ dàng hấp thu ở dạ dày, nhưng hầu hết ở ruột non. Rượu được
chuyển hoá tại gan, chủ yếu là do ADH (alcohol dehydrogenase), CYP2E1
(cytochrome P4502E1) và MEOS (microsomal enzyme oxidation system).
Chuyển hóa thông qua con đường ADH: ADH, một enzym của tế bào chất, oxy
hóa rượu thành acetaldehyd. ALDH (Acetaldehyde dehydrogenase), một
enzym của ty thể, sau đó oxy hóa acetaldehyd thành acetat [46].
Cơ chế bệnh sinh do rượu có nhiều cơ chế khác nhau thông qua: sự thay
đổi của hệ thống oxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa rượu gây nên;
tổn thương gan do acetaldehyd hoặc các tự kháng thể; quá trình giải phóng các
chất trung gian phản ứng viêm (cytokine); kích hoạt oxy hóa, thiếu oxy nhu mô
gan cũng như quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan.
5

Hình 1.1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu
Nguồn: Orfanidis N.T. và cs (2015) [46] 1.1.3.1. Sự giữ nước và protein trong tế bào gan
Acetaldehyd kết hợp với các ống nội bào và làm hư hỏng các ống này
vốn là đường dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp. Nước được giữ lại tương
ứng với lượng protein, làm tế bào gan phồng lên và đây là nguyên nhân chính
làm gan to lên ở người nghiện rượu [46].
1.1.3.2. Tăng lượng mỡ trong gan
Uống rượu với số lượng lớn, làm tăng tổng hợp acid béo, ở người uống
rượu lâu dài có cả tăng tổng hợp và giảm giáng hoá các acid béo.
Uống rượu làm tăng NADH/NAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide
plus hydrogen) trong tế bào gan, do đó làm gián đoạn quá trình oxy hóa acid
béo dẫn đến gan nhiễm mỡ. Nó cũng làm tăng tăng tổng hợp acid béo và
triglycerid, tăng cường acid béo tự do từ các mô mỡ và từ niêm mạc ruột, làm
6

tổn thương ty thể, dẫn đến tích tụ lipoprotein trọng lượng phân tử thấp. Sự oxy
hoá rượu cần sự chuyển đổi NAD+ từ NADH. Vì NAD+ cần cho quá trình oxy
hoá mỡ nên khi nó giảm sẽ ức chế quá trình oxy hoá acid béo, do đó gây ra sự
tích lũy mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm mỡ). NADH dư thừa có thể được khử
qua quá trình chuyển đổi pyruvat thành lactat. Sự tích lũy mỡ trong tế bào gan
mà thực chất là tích lũy triglycerid có thể xảy ra trong thời gian uống rượu. Nếu
bỏ rượu, tình trạng oxy hoá khử bình thường trở lại, mỡ bị loại bỏ và gan nhiễm
mỡ hồi phục. Mặc dù gan nhiễm mỡ lành tính, nhưng các tế bào gan nhiễm mỡ
bị thoái hóa có thể dẫn đến viêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và có thể
làm tổn thương gan tiến triển [46].
Ethanol làm tăng tổng hợp acid béo trong các tế bào gan qua SREBP-1c
(Sterol regulatory element-binding proteins), một yếu tố phiên mã thúc đẩy sự
tổng hợp acid béo qua điều chỉnh gen lipogenic [46].
Ethanol ức chế quá trình oxy hóa acid béo trong các tế bào gan chủ yếu
qua bất hoạt PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), một thụ
thể kiểm soát phiên mã của một loạt các gen liên quan đến vận chuyển acid béo
tự do và oxy hóa. Ethanol ức chế AMPK (Adenosine monophosphate – activated
protein kinase), làm giảm quá trình chuyển hóa chất béo và dẫn đến gan nhiễm
mỡ [40].
1.1.3.3. Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào
Rượu và acetaldehyd làm tổn thương màng tế bào gan. Rượu làm thay
đổi màng tế bào do làm thay đổi hoạt động của enzym và các protein vận chuyển
trên màng tế bào. Rượu cũng làm tổn thương màng ty thể và làm ty thể to lên
ở người viêm gan do rượu. Những protein và lipid trên bề mặt tế bào bị thay
đổi bởi acetaldehyd, trở thành kháng nguyên lạ và khởi phát hệ miễn dịch [31].

1.1.3.4. Vai trò của hệ thống miễn dịch
7

Uống rượu kéo dài có thể dẫn đến tổn thương gan, do các đáp ứng miễn
dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với các protein bị biến đổi.
Đích của những đáp ứng miễn dịch này là các protein trong tế bào gan bị biến
đổi do tác động của rượu, các phức hợp acetaldehyd-protein hoặc thể Malory.
Các tự kháng thể ở người nghiện rượu là các tự kháng thể chống lại các protein
nội bào. Các tự kháng thể trực tiếp chống lại kháng nguyên màng có thể dễ
dàng gây tổn thương ở gan hơn [46].
1.1.3.5. Hiện tượng xơ hóa
Xơ hoá là do chuyển dạng của tế bào sao thành tế bào xơ non. Cả
acetaldehyd và lipid aldehyd đều kích thích tổng hợp collagen từ tế bào hình sao.
Cytokine TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) do tế bào Kuffer sản xuất ra
kích thích sự xơ hóa ở người nghiện rượu. Xơ gan có thể tiến triển từ hiện tượng
xơ hoá mà không qua viêm gan cấp do rượu [46].
Hoại tử tế bào gan, sự thiếu oxy ở vùng quanh khoảng cửa, tăng áp lực
do tế bào gan to ra và các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử lipid
từ các tế bào mỡ, đều kích thích sự hình thành xơ [46].
1.1.3.6. Sự ức chế tái tạo tế bào gan
Uống rượu kéo dài ức chế sự tăng sinh tế bào gan trên chuột thực
nghiệm. Dùng rượu dài hạn gây chết tế bào gan và ức chế sự tăng sinh tế bào
gan, góp phần vào sinh bệnh học BGDR [46].
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan do rượu
1.1.4.1. Lâm sàng
BGDR diễn biến âm thầm (ngoại trừ viêm gan do rượu cấp tính), ở giai
đoạn sớm, các triệu chứng lâm sàng rất nghèo nàn và không điển hình cho đến
khi bệnh tiến triển đến giai đoạn xơ hóa gan và xơ gan.
Gan nhiễm mỡ là giai đoạn sớm nhất của quá trình tổn thương gan do
rượu, đặc trưng bởi tình trạng tăng lượng mỡ trong gan do các rối loạn chuyển
hóa lipid khi sử dụng rượu. Giai đoạn này, tế bào gan chưa bị tổn thương, tổ
8

chức xơ chưa hình thành cùng với tình trạng tăng tích tụ mỡ trong gan nên độ
cứng của gan bình thường hoặc giảm nhẹ [29]. Gan nhiễm mỡ đơn thuần
thường không có triệu chứng đặc hiệu, khám lâm sàng có thể thấy gan to. Gan
nhiễm mỡ có thể tự hồi phục hoàn toàn nếu bệnh nhân ngừng uống rượu [15].
Bệnh nhân có thể có triệu chứng của hội chứng cai rượu sau khi ngừng
sử dụng rượu vài ngày. Các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình bao gồm khó
chịu, lo lắng, nhức đầu, vã mồ hôi, da ẩm, nhịp tim nhanh và run tay. Các triệu
chứng nặng: ảo giác thị giác cùng với sự kích động, co giật và sốt [15].
Nếu bệnh nhân tiếp tục sử dụng rượu, bệnh sẽ tiến triển từ gan nhiễm mỡ
sang viêm gan do rượu (giai đoạn xơ hóa gan). Lúc này, các tế bào gan bắt đầu
bị phá hủy, thâm nhiễm tế bào viêm vào tổ chức liên kết, tổ chức xơ bắt đầu
hình thành. Triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất của viêm gan do rượu là vàng
da, vàng da ngày càng tăng dần có thể vàng da đậm, kèm theo có đau mỏi cơ,
40% các trường hợp có cổ trướng, gày sút cân. Một số bệnh nhân có thể sốt,
cùng với tăng số lượng bạch cầu nên rất dễ chẩn đoán nhầm với nhiễm trùng
huyết mà không nghĩ đến viêm gan do rượu [15]. Một số bệnh nhân có thể biểu
hiện tình trạng viêm gan cấp với các triệu chứng: mệt mỏi khó chịu, đau hạ
sườn phải, vàng da, sốt đôi khi cao tới 390C, gan to đau, lách to, tăng đột ngột
bilirubin huyết thanh. Khoảng 40% các trường hợp bệnh diễn biến nặng ngay
sau khi nhập viện. Tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày ở bệnh nhân viêm gan do
rượu cấp mức độ nặng là 25%-35% [36].Từ giai đoạn viêm gan, quá trình phá
hủy tế bào gan và phát triển tổ chức xơ bắt đầu diễn ra làm cho độ cứng của
gan tăng dần. Mức độ xơ hóa càng nặng thì độ cứng của gan càng cao [29].
Khi tiến triển đến giai đoạn xơ gan, triệu chứng lâm sàng rất đa dạng với
các biểu hiện của hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch
cửa: mệt mỏi, ăn kém, xuất huyết dưới da, phù, cổ trướng, lách to, tuần hoàn
bàng hệ…Một số trường hợp nặng có thể xuất hiện các biến chứng: xuất huyết
tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hội chứng não gan, hội chứng gan
9

thận. Các biểu hiện thần kinh của hội chứng não gan không đặc hiệu. Bệnh
nhân bị hội chứng não gan có rối loạn giấc ngủ, thay đổi tâm trạng và tính cách,
rối loạn ý thức (giảm chú ý), lo lắng, trầm cảm, không phối hợp, run tay, nặng
có thể hôn mê, gây tử vong [58].
Một số triệu chứng lâm sàng gợi ý tình trạng lạm dụng rượu kéo dài ở
bệnh nhân mắc BGDR: sao mạch ở cổ ngực, lòng bàn tay son, phì đại tuyến
mang tai, bệnh lý thần kinh ngoại biên. Ở nam giới thấy: vú to, hói đầu, teo
tinh hoàn, thay đổi lông mu, da mịn màng [15].
Suy dinh dưỡng cũng là biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân mắc BGDR.
Các dấu hiệu của suy dinh dưỡng như teo cơ (mu tay), giảm lớp mỡ dưới da,
giảm chu vi vòng cánh tay, suy mòn, viêm lưỡi. Ngoài ra, bệnh nhân mắc
BGDR thường kèm theo viêm tụy và nhiễm khuẩn [15].
Các triệu chứng vàng da, cổ trướng và hội chứng não gan có thể giảm
dần nếu bệnh nhân ngừng sử dụng rượu. Sau khi ngừng uống rượu một số bệnh
nhân viêm gan do rượu sẽ hồi phục mặc dù vàng da, cổ trướng và hội chứng
não gan có thể tồn tại hàng tuần hoặc hàng tháng [15].
1.1.4.2. Cận lâm sàng
– GGT (Gamma glutamyl transferase)
Trong huyết thanh người nghiện rượu, GGT tăng cao và thường tỷ lệ
thuận với lượng rượu sử dụng nhưng thay đổi giữa người này với người khác.
GGT tăng lên sau khi uống nhiều rượu và kéo dài trong vài tuần. Sau 2-6 tuần
ngừng sử dụng rượu, GGT trở về giới hạn bình thường. Ở người nghiện rượu
nặng kéo dài, GGT tăng khoảng 70-80% trường hợp. Vì thế GGT huyết thanh
được sử dụng rộng rãi để sàng lọc lạm dụng rượu.Trong BGDR, GGT tăng chủ
yếu là do sự lôi kéo enzym, tổn thương tế bào gan và tình trạng ứ mật. GGT có
độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu thấp hơn so với AST, ALT. Trong ba enzym,
GGT là chỉ số có độ nhạy cao nhất chỉ ra sử dụng rượu quá mức, nhưng vì GGT
10

có ở nhiều cơ quan khác và một số loại thuốc cũng làm tăng nồng độ GGT, nên
tăng GGT không phải lúc nào cũng là lạm dụng rượu [1].
– Transaminase
Trong huyết tương, lượng transaminase ổn định, khi có tổn thương hoại
tử hoặc khi tăng tính thấm màng tế bào, các enzym này được giải phóng nhiều
vào máu gây tăng nồng độ transaminase trong máu. AST hiện diện trong ty thể
của tế bào. AST có ở tế bào cơ tim và tế bào cơ vân nhiều hơn ở tế bào gan.
Ngoài ra, AST còn có ở thận, não, tụy, phổi, bạch cầu và hồng cầu. ALT đóng
một vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất của glucose và các acid
amin. ALT hiện diện chủ yếu ở bào tương của tế bào gan cho nên sự tăng ALT
có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn AST trong các bệnh lý gan [1], [ 9].
ALT có nhiều ở vùng 1, AST có nhiều ở vùng 3 của tế bào gan. Trong
BGDR tổn thương chủ yếu liên quan đến vùng 3, tổn thương nhiều đến hệ thống
ty thể nên AST tăng nhiều hơn ALT. Ở bệnh nhân mắc BGDR tỷ lệ AST/ALT
thường > 2 [47]. Tỷ lệ AST/ALT > 3 gợi ý tổn thương gan do rượu mức độ nặng.
Khi tỷ lệ AST/ALT < 2, cần tìm nguyên nhân gây tổn thương gan khác ngoài rượu. AST tăng cao từ 2-10 lần giới hạn trên mức bình thường trong trường hợp BGDR mức độ nặng [14]. AST tăng nhưng < 500 U/L gặp trong 99% các trường hợp, tăng < 300 U/L gặp trong 95% các trường hợp BGDR. Các mức AST trên 500 U/L hoặc ALT trên 300 U/L hiếm gặp ở bệnh nhân mắc BGDR mà thường gặp trong các trường hợp ngộ độc thuốc hoặc do các nguyên nhân khác phối hợp như bệnh gan do virus, tự miễn [3]. - Bilirubin huyết thanh Bilirubin là sản phẩm chuyển hóa của hemoglobin và các enzym có chứa hem. Bilirubin gồm hai thành phần là bilirubin gián tiếp (GT) và bilirubin trực tiếp (TT). Bilirubin GT còn được gọi là bilirubin tự do, không tan trong nước, gắn với albumin huyết tương nên không qua được màng lọc cầu thận. Khi đến gan, bilirubin GT được liên hợp với acid glucuronic để trở thành bilirubin TT. 11 Bilirubin này còn được gọi là bilirubin liên hợp, tan được trong nước và được bài tiết chủ động vào các tiểu quản mật. Ở bệnh nhân mắc BGDR, bilirubin TT tăng mạnh hơn bilirubin GT [1]. - Protid, albumin huyết thanh Tỷ lệ albumin/globulin (A/G) đảo ngược (< 1) gặp trong các bệnh viêm gan mạn tính, đặc biệt trong xơ gan là do giảm tổng hợp albumin và tăng tổng hợp gamma-globulin [1]. - Thay đổi về huyết học Ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính nói chung có tình trạng giảm tiểu cầu kể cả về lượng và chất lượng [37]. Cơ chế giảm tiểu cầu ở bệnh gan mạn tính là do giảm sản xuất tiểu cầu trong tủy xương, cường lách, giảm sản xuất thrombopoietin và yếu tố tự miễn. Trong BGDR, do ethanol ức chế tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu. Ngoài ra, ethanol còn tác dụng trực tiếp trên lipid tiểu cầu, hệ thống truyền tin thứ hai làm giảm đời sống tiểu cầu [41]. Hầu hết bệnh nhân mắc BGDR có chỉ số MCV lớn hơn 100 fl. Nguyên nhân có thể là do tác động trực tiếp của rượu lên tủy xương, sự thiếu hụt folate và vitamin B12, độc tính của rượu đối với hồng cầu trưởng thành và giảm lipid trên màng hồng cầu [9]. 1.1.5. Chẩn đoán xác định bệnh gan do rượu Theo hướng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ - AASLD năm 2019: có tiền sử lạm dụng rượu và có các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh gan mạn [22]. 1.1.5.1. Sàng lọc sử dụng rượu Theo Hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu, bộ câu hỏi AUDIT-WHO (Alcohol Use Disorders Identification Test - World Health Organization) là tiêu chuẩn vàng trong sàng lọc sử dụng rượu. Bộ câu hỏi đánh giá sử dụng rượu AUDIT (phụ lục 1) gồm 10 câu hỏi do Tổ chức Y tế Thế giới phát triển trong đó có xét đến yếu tố văn hóa và chủng tộc. Từ câu 1 đến câu 3 thu thập bằng