BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ TÙNG LÊ
BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ
LAO ĐA KHÁNG VỚI PHÁC ĐỒ 9 THÁNG:
TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ BƯỚC ĐẦU
THEO DÕI THÔNG QUA CHƯƠNG TRÌNH
GIÁM SÁT AN TOÀN THUỐC CHỦ ĐỘNG
(aDSM)
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2019
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ TÙNG LÊ
MÃ SINH VIÊN: 1401354
BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ
LAO ĐA KHÁNG VỚI PHÁC ĐỒ 9 THÁNG:
TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ BƯỚC ĐẦU
THEO DÕI THÔNG QUA CHƯƠNG TRÌNH
GIÁM SÁT AN TOÀN THUỐC CHỦ ĐỘNG
(aDSM)
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS Vũ Đình Hòa
2. ThS. Cao Thị Thu Huyền
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm ADR & DI Quốc gia
2. Chương trình Chống lao Quốc gia
HÀ NỘI – 2019
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi muốn bày tỏ lỏng biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Đình Hòa – Giảng
viên bộ môn Dược lâm sàng, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã giúp
đỡ, tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này. Thầy đã dạy bảo, theo
dõi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tôi xin tỏ lòng biết ơn đến ThS. Cao Thị Thu Huyền – Chuyên viên Trung
tâm ADR & DI Quốc gia, người đã dìu dắt tôi những bước đường đầu tiên trên con
đường nghiên cứu khoa học.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng
Anh – Giảng viên bộ môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia. Thầy
là người đã định hướng cho tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện khóa luận.
Tôi xin cảm ơn PGS.TS Nguyễn Viết Nhung – Giám đốc Chương trình Chống
lao Quốc gia, các cán bộ của chương trình và cán bộ y tế tại các cơ sở điều trị đã phối
hợp chặt chẽ để triển khai hoạt động aDSM.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Bảo Ngọc – Bệnh viện Phổi Trung
ương, ThS. Dương Khánh Linh – Bộ môn Dược lâm sàng, DS. Nguyễn Hoàng Anh
– Trung tâm ADR & DI Quốc gia đã cho tôi những lời khuyên quý báu.
Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân
thiết đã luôn ở bên tôi suốt quãng thời gian đại học, là nguồn động viên tinh thần quý
giá giúp tôi có thể hoàn thành được cuốn luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2019
Sinh viên
Nguyễn Thị Tùng Lê
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………………………..
1
TỔNG QUAN ……………………………………………………………………………………………
3
Đại cương về lao kháng thuốc
……………………………………………………………………………….
3
1.1.1. Khái niệm bệnh lao và lao kháng thuốc ……………………………………………………………. 3
1.1.2. Tình hình dịch tễ bệnh lao đa kháng ………………………………………………………………… 4
Các phác đồ điều trị lao đa kháng
…………………………………………………………………………
5
1.2.1. Các phác đồ điều trị lao đa kháng trước đây và phác đồ điều trị lao chuẩn ngắn
hạn ……………………………………………………………………………………………………………………………….. 5
1.2.2. Các biến cố bất lợi điển hình trong điều trị lao đa kháng ……………………………………. 8
1.2.3. Hướng xử trí các biến cố bất lợi
…………………………………………………………………….. 10
Cảnh giác Dược trong Chương trình chống Lao Quốc gia
……………………………………
13
1.3.1. Các khái niệm trong Cảnh giác Dược …………………………………………………………….. 13
1.3.2. Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược trong chương trình chống Lao Quốc
gia ………………………………………………………………………………………………………………………………. 14
1.3.3. Hoạt động Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao quốc gia tại Việt Nam 17
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
………………………………….
19
Tổng quan hệ thống về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng bằng phác đồ
chuẩn ngắn hạn. ……………………………………………………………………………………………………….
19
2.1.1. Nguồn dữ liệu
……………………………………………………………………………………………… 19
2.1.2. Chiến lược tìm kiếm
…………………………………………………………………………………….. 19
2.1.3. Quy trình lựa chọn nghiên cứu
………………………………………………………………………. 20
2.1.4. Chiết xuất dữ liệu ………………………………………………………………………………………… 21
Theo dõi biến cố bất lợi thông qua chương trình theo dõi giám sát tích cực aDSM .
21
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………………………….. 21
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu ……………………………………………………………………………………. 22
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu
………………………………………………………………………………. 22
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu
………………………………………………………………………… 22
2.2.5. Chỉ tiêu phân tích biến cố bất lợi …………………………………………………………………… 24
2.2.6. Nội dung nghiên cứu
……………………………………………………………………………………. 25
2.2.7. Phương pháp xử lý số liệu
…………………………………………………………………………….. 26
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………………………………….
27
Tổng quan hệ thống về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng ……………………….
27
3.1.1. Quy trình lựa chọn nghiên cứu
………………………………………………………………………. 27
3.1.2. Kết quả tổng hợp
…………………………………………………………………………………………. 28
3.1.3. Tổng quan hệ thống các biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng bằng phác đồ
chuẩn ngắn hạn …………………………………………………………………………………………………………….. 29
Kết quả theo dõi biến cố bất lợi trong điều trị MDR – TB bằng phác đồ chuẩn
ngắn hạn thông qua chương trình theo dõi tích cực (aDSM) ………………………………………
35
3.2.1. Kết quả thu nhận báo cáo ……………………………………………………………………………… 35
3.2.2. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu ……………………………………………. 38
3.2.3. Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa kháng bằng phác đồ chuẩn
ngắn hạn 9 tháng
…………………………………………………………………………………………………………… 39
BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………………………..
45
Tổng quan hệ thống về biến cố bất lợi ghi nhận đối với phác đồ chuẩn ngắn ………..
46
Đặc điểm của nghiên cứu và tỷ lệ ghi nhận biến cố bất lợi của phác đồ chuẩn
ngắn hạn tại Việt Nam
………………………………………………………………………………………………
48
4.2.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu ……………………………………………………… 48
4.2.2. Tỷ lệ ghi nhận biến cố bất lợi
………………………………………………………………………… 49
4.2.3. Đặc điểm của một số biến cố bất lợi điển hình ………………………………………………… 52
Ưu điểm và hạn chế của đề tài
…………………………………………………………………………….
53
4.3.1. Tổng quan hệ thống về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng bằng phác đồ
ngắn hạn
………………………………………………………………………………………………………………………. 53
4.3.2. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu trong chương trình aDSM
…………………………. 53
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
……………………………………………………………………………………………
58
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
ADR
Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction)
Trung tâm ADR
& DI Quốc gia
Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có
hại của thuốc
aDSM
Chương trình theo dõi và xử trí an toàn thuốc chủ động (active
tuberculosis drug – safety monitoring and management
AE
Biến cố bất lợi (Adverse event)
ALT
Alanin amino transferase
Bdq
Bedaquillin
CEM
Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring)
Cm
Capreomycin
Cfz
Clofazimin
Clr
Clarithromycin
Cs
Cycloserin
CTCLQG
Chương trình Chống Lao Quốc gia
DI
Thông tin thuốc (Drug information)
Dlm
Delanamid
FDA
Cục quản lý thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The Food and
Drug Administration)
E
Ethambutol
Eto
Ethionamid
GFR
Mức lọc cầu thận (Glomerular filtration rate)
Gfx
Gatifloxacin
H
Isoniazid
HIV
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human
immunodeficiency virus
Km
Kanamycin
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
LDH
Lactate dehydrogenase
Lfx
Levofloxacin
Lzd
Linezolid
MCV
Thể tích trung bình hồng cầu (Mean Corpuscular Volume)
MDR – TB
Lao đa kháng (Multidrug resistant tuberculosis)
Mfx
Moxifloxacin
PAS
Acid para – aminosalicylic
Pto
Prothionamid
Pre XDR – TB
Lao tiền siêu kháng (Pre – extensively drug-resistant tuberculosis)
R
Rifampicin
RR – TB
Lao kháng rifampicin (Rifampicin – Resistant Tuberculosis)
S
Streptomycin
SAE
Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event)
SR
Báo cáo tự nguyện (Spontaneous reporting)
SOC
Hệ cơ quan chịu ảnh hưởng (System Organ Class)
T
Thioacetazol
TSH
Hormon kích thích tuyến giáp (Thyroid-stimulating hormone)
TSR
Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted Spontaneous Reporting)
XDR – TB
Lao siêu kháng (Extensively drug-resistant tuberculosis)
WHO
Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)
Z
Pyrazinamid
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam theo báo cáo của WHO 2018 [37] …………………. 4
Bảng 1.2 Các thuốc điều trị MDR – TB theo WHO (2016)[42] ………………………………….. 6
Bảng 1.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng trên bệnh nhân MDR – TB [7]
……………………….. 9
Bảng 1.4. Hướng xử trí các biến cố bất lợi [1], [46]. ……………………………………………….. 10
Bảng 3.1. Đặc điểm chung các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
………………………… 30
Bảng 3.2 Tỷ lệ xuất hiện AE phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng ……………………. 31
Bảng 3.3. Tỷ lệ các AE/SAE thường gặp trên hệ gan mật ………………………………………… 32
Bảng 3.4. Tỷ lệ các biến cố bất lợi trên hệ thận – tiết niệu ……………………………………….. 33
Bảng 3.5. Tỷ lệ các biến cố bất lợi trên thính giác …………………………………………………… 34
Bảng 3.6 Tỷ lệ các biến cố bất lợi trên thị giác ……………………………………………………….. 34
Bảng 3.7 Tỷ lệ biến cố bất lợi trên hệ tim mạch ……………………………………………………… 35
Bảng 3.8. Số lượng báo cáo trong nghiên cứu phân loại theo cơ sở điều trị.
……………….. 36
Bảng 3.9. Đặc điểm chung của mẫu trong nghiên cứu
……………………………………………… 38
Bảng 3.10 Tình trạng lâm sàng và bệnh mắc kèm trước điều trị ……………………………….. 39
Bảng 3.11 Phân loại các biến cố bất lợi xuất hiện trong nghiên cứu ………………………….. 40
Bảng 3.12 Phân loại bệnh nhân theo mức độ nặng của biến cố …………………………………. 40
Bảng 3.13 Mức độ nghiêm trọng của biến cố …………………………………………………………. 41
Bảng 3.14 Xử trí biến cố bất lợi ……………………………………………………………………………. 42
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Mối liên hệ giữa các phương pháp cảnh giác Dược ……………………………………. 17
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn các nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống. ……………. 28
Hình 3.2. Số lượng bệnh nhân được theo dõi và ghi nhận biến cố bất lợi trong chương
trình aDSM ………………………………………………………………………………………………………… 37
Hình 3.3. Phân loại biến cố rối loạn hệ gan mật theo mức độ nặng.
…………………………… 43
Hình 3.4 Xác suất tích lũy gặp biến cố trên hệ gan mật
…………………………………………… 44
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao, đặc biệt là lao đa kháng (MDR – TB) đang trở thành mối đe dọa
nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính
có 558 000 ca mắc mới MDR – TB mỗi năm. Việt Nam nằm trong nhóm 30 quốc gia
có gánh nặng lao đa kháng cao nhất trên thế giới, xếp thứ 16/30 quốc gia có số lượng
bệnh nhân MDR – TB nhiều nhất [40].
Các loại thuốc có hiệu quả để điều trị các chủng kháng isoniazid và rifampicin
(lao đa kháng MDR – TB) đang ngày càng khan hiếm. Các phác đồ điều trị truyền
thống được khuyến cáo hiện nay đều không có hiệu quả cao, ước tính chỉ khoảng một
nửa số bệnh nhân được điều trị thành công trên toàn cầu. Ngoài ra, thời gian điều trị
dài và độc tính của các thuốc này chính là yếu tố ảnh hưởng đến thất bại điều trị của
bệnh nhân. Bệnh nhân không được chữa khỏi sẽ tử vong hoặc chuyển thành bệnh
mạn tính và từ đó tiếp tục lây lan chủng Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc ra
cộng đồng [14].
Trong bối cảnh đó, các thuốc lao mới và các phác đồ mới được nghiên cứu để
nâng cao hiệu quả điều trị lao kháng thuốc. Vào năm 2012, Cơ quan Quản lý Thuốc
và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt cho bedaquillin trong điều trị MDR – TB
ở người lớn trong khi nghiên cứu này mới chỉ dừng lại ở pha IIb [13]. Vào cuối năm
2013, cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã chấp thuận sử dụng delamanid trong
điều trị MDR – TB [47]. Năm 2016, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã đưa ra khuyến
cáo sử dụng phác đồ điều trị mới ngắn hạn (9 – 12 tháng) điều trị MDR – TB thay thế
cho phác đồ cổ điển trước đây (20 – 24 tháng) [42]. Một trong những điều kiện để sử
dụng phác đồ mới và các loại thuốc mới này chính là cần thực hiện các chương trình
Cảnh giác Dược tích cực (active pharmacovigilance). Do một số quốc gia không có
khả năng để thực hiện các chương trình Cảnh giác Dược này, các nhà chức trách lo
ngại rằng việc giới thiệu các thuốc mới và phác đồ mới có thể phải trì hoãn hoặc tạm
ngừng [43]. Trong bối cảnh đó, Hội nghị về chương trình phòng chống lao toàn cầu
đã diễn ra tại Geneva, Thụy Sỹ vào tháng 7/2015 nhằm thảo luận về các yêu cầu cần
thiết để tiến hành chương trình Cảnh giác Dược tích cực và quản lý các ADR khi sử
dụng các phác đồ chống lao mới/ thuốc mới [43]. Trong đó, chương trình theo dõi
tích cực aDSM đã được giới thiệu với mục đích trên. Năm 2017, tại Việt Nam,
Chương trình Chống lao Quốc gia (CTCLQG) phối hợp cùng Trung tâm DI & ADR
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
2
Quốc gia đã bắt đầu thực hiện chương trình theo dõi tích cực aDSM thông qua việc
triển khai trên phác đồ chuẩn ngắn hạn MDR – TB 9 tháng.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Biến cố bất lợi trong
điều trị lao đa kháng với phác đồ 9 tháng: Tổng quan hệ thống và bước đầu theo
dõi độ an toàn thông qua chương trình giám sát an toàn thuốc chủ động
(aDSM)” với hai mục tiêu:
1. Tổng quan hệ thống về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng với phác đồ
chuẩn ngắn hạn.
2. Phân tích biến cố bất lợi ghi nhận được liên quan đến phác đồ chuẩn ngắn hạn
thông qua chương trình theo dõi tích cực aDSM tại Việt Nam.
Chúng tôi hy vọng rằng đề tài có thể cung cấp thêm dữ liệu về biến cố bất lợi
của phác đồ chuẩn ngắn hạn cũng như bước đầu đánh giá kết quả, ý nghĩa của
chương trình aDSM thực hiện tại Việt Nam. Đồng thời, đưa ra được một số đề xuất
để thực hiện chương trình có hiệu quả hơn trong tương lai.
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
3
TỔNG QUAN
Đại cương về lao kháng thuốc
1.1.1. Khái niệm bệnh lao và lao kháng thuốc
Bệnh lao là một bệnh truyền nhiễm gây ra bởi vi khuẩn Mycobacterium
tuberculosis. Bệnh chủ yếu gây ảnh hưởng lên phổi (bệnh lao phổi) (80 – 85%)
nhưng cũng có thể tác động trên các cơ quan khác (lao ngoài phổi). Bệnh lây lan khi
những bệnh nhân lao phát tán vi khuẩn ra bên ngoài, ví dụ như ho. Một tỷ lệ nhỏ (5 –
10%) của khoảng 1,7 tỷ người nhiễm vi khuẩn M. tuberculosis sẽ phát triển thành
bệnh lao. Tỷ lệ này cao hơn ở những người nhiễm HIV hoặc những người có các yếu
tố nguy cơ như suy dinh dưỡng, đái tháo đường, hút thuốc lá, uống rượu [40].
Căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanh được
WHO khuyến cáo (Hain test, Xpert MTB/RIF..), tiêu chuẩn chẩn đoán cho các thể
bệnh lao kháng thuốc được xác định như sau:
–
Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng duy nhất với một thuốc chống lao hàng một khác
rifampicin;
–
Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc chống lao hàng một trở lên mà
không kháng với rifampicin;
–
Lao kháng rifampicin (RR – TB): Kháng với rifampicin, có hoặc không có
kháng thêm các thuốc lao kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc,
đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc). Tuy nhiên ở Việt Nam hiện nay, các chủng
đã kháng với rifampicin thì có tới trên 90% có kèm theo kháng isoniazid, vì vậy khi
phát hiện kháng rifampicin người bệnh được coi như đa kháng thuốc và được chỉ
định điều trị phác đồ đa kháng;
–
Đa kháng thuốc (MDR – TB): Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao
là isoniazid và rifampicin;
–
Tiền siêu kháng (pre XDR – TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất kỳ
thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng
hai capreommycin, kanamycin, amikacin (chứ không đồng thời cả 2 loại trên);
–
Siêu kháng thuốc (XDR – TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc
nào thuộc nhóm fluoroqunilon và bất cứ thuốc nào trong ba thuốc tiêm hàng hai
(capreomycin, kanamycin, amikacin) [2].
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
4
1.1.2. Tình hình dịch tễ bệnh lao đa kháng
1.1.2.1. Trên thế giới
Theo báo cáo 2018 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), năm 2017 trên thế giới
ước tính có khoảng 1,6 triệu người tử vong do bệnh lao, trong đó có khoảng 300 000
bệnh nhân đồng nhiễm HIV. Có khoảng 10 triệu ca mắc mới bệnh lao trong năm
2017, tương đương tỷ lệ 133 ca/100 000 dân. Các khu vực dân cư có tỷ lệ mắc bệnh
lao cao nhất năm 2017 là khu vực Đông Nam Á (44%), Châu Phi (25%) và Tây Thái
Bình Dương (18%); một tỷ lệ nhỏ số ca xuất hiện tại khu vực Đông Địa Trung Hải
(7,7%), Châu Mỹ (2,8%) và Châu Âu (2,7%) [40].
Lao đa kháng thuốc đang ở thành một mối đe dọa lớn đến việc kiểm soát lao
toàn cầu. Ước tính có khoảng 558 000 ca mắc lao kháng thuốc (MDR/RR-TB) trong
năm 2017. Trong đó, số lượng bệnh nhân mắc lao đa kháng là khoảng 82%. Các quốc
gia có dân số mắc lao kháng thuốc cao nhất là Trung Quốc, Ấn Độ và CHLB Nga.
Có khoảng 230 000 ca tử vong do bệnh lao kháng thuốc (MDR/RR-TB) [40].
1.1.2.2. Tại Việt Nam
Bảng 1.1. Dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam theo báo cáo của WHO 2018 [40]
Dân số năm 2017 (triệu dân)
96
Tỷ lệ tử vong do lao (loại trừ đồng nhiễm HIV)/100 000
dân
12 (7,8 – 17)
Tỷ lệ tử vong do lao đồng nhiễm HIV/100 000 dân
0,88 (0,64 – 1,2)
Tỷ suất mới mắc (bao gồm đồng nhiễm HIV)/100 000 dân
129 (106 – 155)
Tỷ suất mới mắc lao kháng thuốc (MDR/RR – TB)/100
000 dân
7,4 (4,8 – 11)
Số ca lao kháng thuốc (MDR/RR – TB) ước tính trong số
các ca mắc lao được phát hiện
4900 (3800 – 6000)
Tỷ lệ lao kháng thuốc (MDR/RR – TB) ở bệnh nhân mới
(%)
4,1 (2,7 – 5,7)
Tỷ lệ lao kháng thuốc (MDR/RR – TB) ở bệnh nhân điều
trị lại (%)
17 (17 – 18)
Tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh được chẩn đoán và điều trị (số
ca được phát hiện/số ca ước tính) (%)
83
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
5
Theo báo cáo Lao toàn cầu năm 2017, Việt Nam xếp thứ 16 trong số 30 nước
có gánh nặng bệnh lao cao nhất trên thế giới với ước tính khoảng 130 000 ca mắc
mới và 14 000 ca tử vong mỗi năm. Theo mục tiêu của chương trình chiến lược “xóa
bỏ bệnh lao” của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đến năm 2035, các quốc gia cần
phải giảm được 95% tỷ lệ bệnh nhân tử vong do bệnh lao. Do đó, để đạt được mục
tiêu trung hạn của chiến lược này vào năm 2020, tốc độ giảm bệnh lao khu vực Tây
Thái Bình Dương (trong đó có Việt Nam) cần phải được đẩy nhanh lên khoảng từ 4 –
5% một năm thay vì mức 2% như hiện nay [49].
Chi tiết số liệu báo cáo dịch tễ tại Việt Nam theo báo cáo WHO 2018 được
trình bày tại bảng 1.1.
Các phác đồ điều trị lao đa kháng
1.2.1. Các phác đồ điều trị lao đa kháng trước đây và phác đồ điều trị lao chuẩn
ngắn hạn
Trước năm 2016, theo các khuyến cáo của WHO, phác đồ điều trị truyền
thống với khoảng thời gian điều trị trong giai đoạn tấn công là 8 tháng được lựa chọn
để điều trị cho hầu hết các bệnh nhân lao đa kháng (MDR/RR – TB). Đối với trường
hợp lao đa kháng mắc mới, tổng thời gian điều trị là 20 tháng và có thể điều chỉnh
dựa vào đáp ứng điều trị của bệnh nhân [46]. Phác đồ truyền thống có ít nhất 5 thuốc
trong giai đoạn tấn công, bao gồm pyrazinamid và 4 thuốc thuộc nhóm thuốc lao
hàng hai chính – một thuốc từ nhóm A, một thuốc từ nhóm B và ít nhất 2 thuốc từ
nhóm C. Lựa chọn thay thế cho các thuốc trên bao gồm một nhóm thuốc D2 và D3 để
hoàn chỉnh một phác đồ 5 thuốc. Khuyến cáo cũng đề nghị phác đồ nên được kết hợp
thêm isoniazid liều cao và/hoặc ethambutol để làm tăng hiệu quả điều trị [42]. Chi
tiết các nhóm thuốc theo phân loại của WHO được trình bày trong bảng 1.2.
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
6
Bảng 1.2 Các thuốc điều trị MDR – TB theo WHO (2016) [42]
Nhóm
Thuốc
Tên viết tắt
A: Fluoroquinolon
Levofloxacin
Moxifloxacin
Gatifloxacin
Lfx
Mfx
Gfx
B: Nhóm thuốc
tiêm hàng hai
Amikacin
Capreomycin
Kanamycin
(Streptomycin)
Am
Cm
Km
(S)
C: Nhóm thuốc
chính hàng hai khác
Ethionamid/Prothionamid
Cycloserin/Terizidon
Linezolid
Clofazimin
Eto/Pto
Cs/Trd
Lzd
Cfz
D: Nhóm thuốc bổ
sung
D1
Pyrazinamid
Ethambutol
Isoniazid liều cao
Z
E
H
D2
Bedaquilin
Delanamid
Bdq
Dlm
D3
P – aminosalicylic acid
Imipenem – cilastatin
Meropenem
Amoxicilin – clavulanat
(Thioacetazon a)
PAS
Ipm
Mpm
Amx-Clv
(T)
a Chỉ sử dụng cho bệnh nhân có kết quả âm tính với HIV
Tại Việt Nam, theo Hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế năm 2015, phác đồ điều trị
lao đa kháng thuốc có tổng thời gian điều trị là 20 tháng, bao gồm giai đoạn tấn công
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
7
kéo dài 8 tháng, gồm 6 loại thuốc Z E Km Lfx Pto Cs. Giai đoạn duy trì dùng 5 loại
thuốc Z E Lfx Pto Cs. Trong đó, Cm và PAS được sử dụng thay thế cho trường hợp
không dung nạp Km và Cs. Phác đồ được sử dụng hàng ngày [3]. Theo đó, phác đồ
điều trị lao đa kháng bao gồm: 8 Z E Km(Cm) Lfx Pto Cs (PAS)/ 12 Z E Lfx Pto Cs
(PAS) [3].
Phác đồ điều trị với thời gian điều trị kéo dài (20 tháng) và sử dụng đồng thời
nhiều loại thuốc (5 – 7 thuốc) đã tăng gánh nặng kinh tế và giảm khả năng tuân thủ
điều trị của bệnh nhân. Năm 2016, WHO đã đưa ra thay đổi về chính sách điều trị lao
đa kháng (MDR – TB). Theo đó, đối với các bệnh nhân RR – TB hoặc MDR – TB
không có tiền sử sử dụng các thuốc lao hàng hai, không kháng với các nhóm
Fluoroquinolon và thuốc tiêm hàng hai sẽ được cân nhắc sử dụng phác đồ ngắn hạn
mới (9 – 12 tháng) thay cho phác đồ điều trị truyền thống (20 – 24 tháng) [42]. Năm
2018, hướng dẫn điều trị của WHO có thay đổi đối tượng thu nhận phác đồ điều trị
ngắn hạn so với trước đó là: Các bệnh nhân có tiền sử điều trị bằng các thuốc lao
hàng hai dưới 1 tháng vẫn có thể được cân nhắc điều trị bằng phác đồ lao chuẩn ngắn
hạn 9 – 12 tháng [41]. Theo WHO, phác đồ chuẩn ngắn hạn bao gồm: giai đoạn tấn
công kéo dài 4 tháng (kéo dài đến 6 tháng trong trường hợp thiếu bằng chứng về
chuyển đổi đờm) bao gồm các thuốc sau: Km/ Lfx/ Pto/ Cfz/ Z/ E/ H liều cao, giai
đoạn duy trì kéo dài 5 tháng bao gồm: Lfx/ Z/ E/ Cfz [50].
Năm 2018, Bộ Y tế cũng đã đưa ra hướng dẫn điều trị về lao đa kháng điều
bằng phác đồ chuẩn ngắn hạn kéo dài 9 tháng (có thể kéo dài đến 11 tháng tùy thuốc
vào tình trạng chuyển đổi đờm của bệnh nhân) [2].
Theo Hướng dẫn điều trị của bộ Y tế năm 2018, phác đồ chuẩn ngắn hạn điều
trị lao đa kháng bao gồm 4 – 6 Km Lfx Pto Cfz Z H liều cao E / 5 Lfx Cfz Z E [2] .
Tiêu chuẩn thu nhận: Lao phổi kháng R, chưa có tiền sử kháng thuốc lao
hàng hai có trong phác đồ hoặc dùng dưới 1 tháng.
Tiêu chuẩn loại trừ:
– Có bằng chứng kháng hoặc không có hiệu lực với 1 thuốc trong phác đồ (trừ
H);
– Có thai hoặc cho con bú;
– Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung nạp thuốc
hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc);
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
8
– Lao ngoài phổi;
– Bệnh nhân có khoảng QTc >= 500ms trên điện tâm đồ;
– Bệnh nhân có men gan cao gấp 3 – 4 lần mức bình thường;
– Bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi;
Liều dùng: Xem chi tiết tại phụ lục 1.
1.2.2. Các biến cố bất lợi điển hình trong điều trị lao đa kháng
Nhóm A. Fluoroquinolon: Các thuốc fluoroquinolon nhìn chung được xem là
nhóm thuốc an toàn và có lợi ích vượt trội so với nguy cơ. Các biến cố bất lợi của
nhóm thuốc này ít được ghi nhận. Trong một nghiên cứu phân tích gộp, tỷ lệ gặp
SAE có nhóm fluoroquinolon được ghi nhận ở mức khá thấp (1,2 – 2,8%) [9]. Biến
cố bất lợi đáng chú ý của nhóm thuốc này là kéo dài khoảng QT, điển hình là
moxifloxacin, nguy cơ biến cố bất lợi xảy ra càng tăng khi bệnh nhân sử dụng đồng
thời các thuốc làm tăng khoảng QT khác như delanamid hoặc clofazimin [42].
Nhóm B. Nhóm thuốc tiêm hàng hai: Cần theo dõi chặt chẽ các biến cố bất
lợi khi điều trị với nhóm thuốc tiêm hàng hai. Suy giảm thính lực và độc tính trên
thận là các biến cố bất lợi thường gặp và nghiêm trọng nhất. Phản ứng quá mẫn,
mẩn đỏ và bệnh thần kinh ngoại vi cũng có thể xảy ra khi sử dụng nhóm thuốc trên.
Nguy cơ gặp biến cố tỷ lệ thuận với tổng liều tích lũy sử dụng, do đó, khuyến cáo
thận trọng được đưa ra đối với các bệnh nhân đã có tiền sử sử dụng các thuốc này
[42]. Dữ liệu phân tích gộp cho thấy tỷ lệ gặp SAE ở bệnh nhân người lớn và trẻ em
khi dùng nhóm thuốc tiêm hàng hai lần lượt là 7,3% và 10,1% [9]. Trong một
nghiên cứu về biến cố suy giảm thính lực ở trẻ em, có 24% bệnh nhân gặp biến cố
mất thính lực và 64% có triệu chứng suy giảm thính lực sau khi kết thúc điều trị
[35].
Nhóm C. Nhóm thuốc hàng hai khác: Ethionamid và prothionamid gây ra
các rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là nôn, điều này làm hạn chế khả năng dung nạp thuốc.
Suy giáp là biến cố có thể gặp phải, đặc biệt khi sử dụng cùng PAS nhưng có thể hồi
phục sau một thời gian ngừng thuốc. Nghiên cứu phân tích gộp [9] cho thấy 8,2%
bệnh nhân gặp SAE do sử dụng Eto/Pto. Cycloserin được ghi nhận thường gây ra
biến cố bất lợi trên hệ thần kinh – tâm thần. Các biến cố bất lợi thường gặp khi điều
trị bằng linezolid bao gồm nhiễm toan chuyển hóa, rối loạn huyết học (giảm tiểu cầu,
thiếu máu). Các biến cố này đều là các biến cố bất lợi nặng và nghiêm trọng, tuy
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
9
nhiên có thể hồi phục khi ngừng thuốc hoặc giảm liều [44]. Cần cân nhắc lợi ích –
nguy cơ khi sử dụng thuốc này. Một trong những phản ứng có hại của clofazimin
chính là làm sạm da/thay đổi màu da. Kéo dài khoảng QT cũng là một phản ứng có
hại khi sử dụng clofazimin, do đó thận trọng khi sử dụng đồng thời với các nhóm có
phản ứng có hại tương tự [42].
Nhóm D. Nhóm thuốc bổ sung: Dữ liệu phân tích cho thấy tỷ lệ bệnh nhân
gặp SAE khi sử dụng pyrazinamid là 2,8% [9]. Đây là thuốc được xem là có lợi ích
vượt trội so với nguy cơ trong điều trị MDR – TB. Ethambutol thường gây ra độc
tính trên thị giác, điều này thường khó phát hiện ở trẻ nhỏ dù nguy cơ gặp biến cố
khá thấp nếu liều dùng không vượt quá giới hạn cho phép. Tỷ lệ gặp SAE ghi nhận là
0,5%. Cần đặc biệt chú ý khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân có suy giảm chức năng
thận. Bedaquilin và delanamid là 2 thuốc mới vừa được phê duyệt gần đây (2013 và
2014). Đây là 2 loại thuốc có thể được cân nhắc đưa vào phác đồ điều trị MDR – TB
chính cho người lớn. Tuy nhiên, dữ liệu về độ an toàn vẫn đang được đánh giá trong
các thử nghiệm lâm sàng pha III. Phản ứng có hại thường gặp khi sử dụng PAS là rối
loạn tiêu hóa và suy giáp (đặc biệt khi dùng cùng ethionamid hoặc prothionamid).
Suy giáp có thể hồi phục sau một thời gian ngừng thuốc [42].
Tỷ lệ gặp SAE của các thuốc trong điều trị lao đa kháng trong một nghiên cứu
phân tích gộp [9] được trình bày ở bảng 1.3.
Bảng 1.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng trên bệnh nhân MDR – TB [9]
Tên thuốc
Tỷ lệ gặp SAE trên từng thuốc
Số bệnh nhân (n)
Tỷ lệ (%)
Pyrazinamid
56
2,8
Ethambutol
6
0,5
Thuốc tiêm hàng hai
184
7,3
Ofloxacin và ciprofloxacin
40
2,8
Nhóm thuốc tiêm hàng hai khác
10
1,2
Ethionamid/ prothionamid
173
8,2
Cycloserin
96
4,5
PAS
208
12,2
Linezolid
28
14,7
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
10
1.2.3. Hướng xử trí các biến cố bất lợi
Theo tổ chức Y tế thế giới và chương trình chống Lao quốc gia, chi tiết hướng
xử trí các biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng được trình bày chi tiết trong bảng
1.4 [1], [46].
Bảng 1.4. Hướng xử trí các biến cố bất lợi [1], [46].
TDKMM
Thuốc nghi
ngờ
Xử trí
Viêm
gan/
Nhiễm
độc gan
Pto/Eto,
PAS, E, các
fluoroquinolon,
Lzd, Cfz, Bdq.
– Nếu men gan tăng trên 5 lần giới hạn trên, tạm ngừng tất cả
các thuốc gây độc trên gan và tiếp tục với ít nhất 3 thuốc
không độc trên gan (ví dụ: thuốc tiêm, fluoroquinon và
cycloserin).
– Loại trừ các nguyên nhân tiềm tàng gây viêm gan
– Xem xét loại các thuốc nghi ngờ nhất gây độc nhất, khi tái
sử dụng các thuốc lao, sử dụng lại từng thuốc, bắt đầu từ
thuốc ít gây độc trên gan nhất, đồng thời theo dõi chức năng
gan 3 ngày 1 lần.
Rối loạn
điện giải
S, Km, Am,
Cm
– Kiểm tra nồng độ Kali
– Nếu nồng đồ kali ở mức thấp, kiểm tra đồng thời nồng độ
magie và calci (nếu không thể kiểm tra nồng độ magie, cân
nhắc điều trị bổ sung magie trong tất cả các trường hợp có hạ
kali máu)
– Bồi phụ điện giải khi cần thiết. Chú ý tránh thời điểm sử
dụng fluoroquninolon để tránh tương tác
– Nếu tình trạng hạ kali nghiêm trọng, cân nhắc cho nhập viện
Suy thận
S, Km, Am,
Cm
– Ngừng thuốc nghi ngờ (thường là thuốc tiêm).
– Cần tìm hiểu các nguyên nhân khác có thể góp phần gây suy
thận (thuốc chống viêm không steroid, đái tháo đường, các
thuốc khác, v.v.)
– Theo dõi chặt chẽ mức creatinin và điện giải mỗi 1-2 tuần.
– Nếu không thể thay thế được các thuốc tiêm hoặc người
bệnh có thể dung nạp được, có thể:
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
11
o Giãn liều dùng 2 đến 3 lần một tuần và theo dõi chặt chẽ
creatinin
o Xem xét sử dụng capreomycin nếu phác đồ trước đó đã sử
dụng aminoglycosid.
o Nếu creatinin tiếp tục tăng mặc dù đã giãn liều, thay thế
bằng capreomycin thì cần dừng thuốc tiêm vĩnh viễn.
– Hiệu điều chỉnh liều thuốc kháng lao dựa vào độ thanh thải
creatinin.
Kéo dài
khoảng
QT
Bdq, Dlm, các
flouroquinolon,
Clr, Cfz
– Bất cứ người bệnh nào được phát hiện có giá trị QTc >500
ms nên được xử trí cẩn thận bằng cách:
o Đo điện tâm đồ nhiều lần để khẳng định có kéo dài khoảng
QT.
o Nên dừng bedaquilin và Dlm khi giá trị QTc > 500ms. Cân
nhắc dừng các thuốc gây kéo dài khoảng QT khác.
o Kiểm tra nồng độ kali, calci và magie máu (nên duy trì
trong khoảng kali trên 4 mEq/l và Mg trên 1,8 mg/dl).
o Tránh sử dụng kèm các thuốc khác có nguy cơ kéo dài
khoảng QT.
– Theo dõi chức năng gan thận của người bệnh và hiệu chỉnh
liều fluoroquinolon nếu người bệnh bị suy chức năng gan
thận. Xem xét dừng fluoroquinolon nếu nguy cơ xoắn đỉnh
lớn hơn lợi ích của thuốc.
Giảm
thính lực
S, Km, Am,
Cm, Clr
– Đo thính lực trước khi điều trị và đánh giá thính lực hàng
tháng.
– Nếu có các triệu chứng sớm của mất thính lực, nên giãn liều
thuốc tiêm dùng 2 hoặc 3 lần một tuần. Cũng xem xét sử dụng
capreomycin thay thế cho aminoglycosid trong phác đồ.
– Tăng liều vitamin B6 lên 200 mg/ ngày
– Ngừng sử dụng thuốc tiêm nếu tình trạng mất thính lực tiến
triển xấu đi dù đã hiệu chỉnh liều; thay thế bằng thêm thuốc
chống lao khác vào phác đồ.
Bệnh
Cs, Lzd, H, S,
– Đánh giá các nguyên nhân khác gây ra bệnh thần kinh ngoại
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
12
thần
kinh
ngoại
biên
Km, Am, Cm,
H, các
fluoroquinolon,
Pto/Eto, E
biên (ví dụ đái tháo đường, HIV, nghiện rượu, suy giáp, thiếu
vitamin).
– Tăng liều của vitamin B6 tới liều tối đa (200mg/ngày), bổ
sung vitamin và các chất dinh dưỡng thiếu hụt.
– Cân nhắc hiệu chỉnh liều cycloserin nếu không nếu không
ảnh hưởng đến phác đồ điều trị. Nếu isoniazid đang được sử
dụng (đặc biệt isoniazid liều cao), cân nhắc ngừng sử dụng
thuốc này. Nếu có thể, đổi kháng sinh aminoglycosid đang
dùng sang capreomycin.
– Bắt đầu can thiệp bằng thuốc (NSAIDs, paracetamol,
amitriplylin, carbamazepin)
– Bệnh lý thần kinh liên quan đến sử dụng linezolid thường
gặp sau khi sử dụng thuốc này kéo dài và thường bị vĩnh viễn.
Vì vậy, nên dừng linezolid khi xảy ra bệnh lý thần kinh ngoại
biên do thuốc này.
– Người bệnh sử dụng isoniazid, cycloserin hoặc linezolid nên
uống pyridoxin dự phòng.
Viêm
dây thần
kinh thị
giác
Lzd, E,
Eto/Pto, Cfz,
H, S
– Dừng linezolid, ethambutol. Không tái sử dụng. Triệu chứng
ban đầu sẽ hết nếu ngừng thuốc đủ sớm. Tổn thương dây thần
kinh thị giác vĩnh viễn nếu vẫn tiếp tục sử dụng các thuốc trên
khi xuất hiện các triệu chứng của viêm dây thần kinh thị giác.
– Người bệnh nên được chuyển đến khám và điều trị chuyên
khoa mắt.
– Xem xét việc bổ sung thuốc để tăng hiệu lực phác đồ.
Bất
thường
về huyết
học
Lzd
– Kiểm tra các xét nghiệm khác để đánh giá nguyên nhân thiếu
máu.
o Kiểm tra thể tích trung bình hồng cầu (MCV) để đánh giá
liệu thiếu máu thuộc loại nào: thiếu máu hồng cầu bình
thường, thiếu máu hồng cầu nhỏ hay thiếu máu hồng cầu to.
o Kiểm tra số lượng hồng cầu lưới để đánh giá xem liệu tủy
xương có sản sinh các tế bào tạo hồng cầu bình thường không.
o Kiểm tra LDH, bilirubin và haptoglobin để đánh giá tình
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
13
trạng tan máu.
o Ngừng thuốc nghi ngờ nếu xảy ra thiếu máu.
Suy giáp
Eto/Pto, PAS
– Tiến hành điều trị thay thế hormon bằng levothyroxin khi
TSH > 10mU/L hoặc > 2 lần giới hạn bình thường
– Triệu chứng suy giáp có thể hồi phục sau khi dừng Eto/Pto,
PAS. Do đó, có thể dừng điều trị hormon sau khi kết thúc điều
trị lao vài tháng.
3.Cảnh giác Dược trong Chương trình chống Lao Quốc gia
1.3.1. Các khái niệm trong Cảnh giác Dược
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Cảnh giác Dược
(Pharmacovigilance) được định nghĩa là “môn khoa học và các hoạt động liên quan
đến việc đánh giá, xử lý và ngăn ngừa các biến cố bất lợi hoặc bất kỳ các vấn đề khác
liên quan đến thuốc” [44], [45].
Biến cố bất lợi (AE) là bất kỳ biến cố y khoa nào xảy ra trong quá trình điều trị
bằng thuốc nhưng không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với các thuốc đang
sử dụng [44].
Phản ứng có hại của thuốc (ADR) là một phản ứng độc hại xảy ra do thuốc,
không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người [43].
Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) là các biến cố bất lợi (AE) dẫn đến một
trong các hậu quả sau: tử vong, nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện, đe dọa tính
mạng, tàn tật vĩnh viễn/nặng nề hoặc gây dị tật thai nhi. Các biến cố bất lợi nghiêm
trọng cũng có thể là các biến cố chưa gặp hậu quả trên nhưng cần yêu cầu can thiệp
điều trị để ngăn ngừa các hậu quả này xảy ra. Các biến cố bất lợi gây hậu quả ngừng
thuốc nghi ngờ cũng có thể coi là một SAE [43].
Biến cố bất lợi cần quan tâm (AE of special interest) là các biến cố ghi nhận
được trong các thử nghiệm lâm sàng và được chú ý theo dõi và báo cáo trong chương
trình theo dõi cảnh giác Dược bất kể mức độ nặng hoặc mức độ nghiêm trọng của
biến cố [43].
Biến cố bất lợi có ý nghĩa lâm sàng (AE of clinical significant) là các biến cố
thuộc 1 trong các loại sau: (1) SAE, (2) biến cố bất lợi cần quan tâm, (3) dẫn đến hậu
quả ngừng thuốc hoặc thay đổi thuốc/phác đồ điều trị hoặc (4) được các bác sỹ đánh
giá là có ý nghĩa lâm sàng.
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
14
1.3.2. Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược trong chương trình chống Lao
Quốc gia
1.3.2.1. Báo cáo tự nguyện (Spontaneous reporting)
Hệ thống báo cáo tự nguyện (Spontaneous reporting – SR) là hệ thống thu thập
các báo cáo đơn lẻ về phản ứng có hại của thuốc và các vấn đề liên quan đến sử dụng
thuốc, được các cán bộ y tế cũng như các công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm
báo cáo một cách tự nguyện về cơ quan có thẩm quyền quản lý về các phản ứng có
hại của thuốc [8], [33]. Báo cáo tự nguyện được xem là phương pháp Cảnh giác
Dược thông dụng nhất tại mỗi quốc gia với đặc điểm chi phí thấp và cách vận hành
đơn giản. Mục đích chính của hệ thống là xác định các tín hiệu an toàn trong suốt
vòng đời của thuốc do đó, có thể phát hiện những ADR rất hiếm gặp hoặc xảy ra
muộn [32], [45]. Tuy nhiên, trong báo cáo tự nguyện, không có các biện pháp can
thiệp, đo lường một cách có hệ thống để theo dõi và ghi nhận các ADR mà bệnh nhân
gặp phải trong quá trình điều trị. Bên cạnh đó, việc báo cáo phụ thuộc rất lớn vào
năng lực phát hiện biến cố bất lợi và sự tự nguyện của cán bộ y tế trong việc báo cáo
các ADR ghi nhận được. Điều này đã dẫn đến việc thông tin thu nhận được từ
phương pháp này là không đầy đủ về cả số lượng và chất lượng, do đó việc ghi nhận
ADR là thấp hơn so với số lượng thực tế [32]. Một hạn chế khác của phương pháp
báo cáo tự nguyện là không biết chính xác số lượng bệnh nhân phơi nhiễm với thuốc
nghi ngờ nên không thể ước lượng được tỷ lệ cũng như tính toán các yếu tố ảnh
hưởng xuất hiện ADR [32].
1.3.2.2. Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR – targerted spontaneous reporting)
Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) là một phương pháp biến thể của báo
cáo tự nguyện. Hệ thống này chỉ tập trung ghi nhận một số các ADR cần quan tâm
trong một nhóm bệnh nhân cụ thể và xác định trước. TSR mang bản chất là phương
thức báo cáo tự nguyện nên nó có đầy đủ ưu điểm và hạn chế giống với hệ thống SR.
Tuy nhiên, khác với SR, TSR đánh giá ADR trong một quần thể bệnh nhân xác định
(biết trước mẫu số), do đó có thể xác định, đo lường được tỷ lệ và tỷ suất mới mắc
các bệnh nhân gặp ADR [45]. Việc chỉ tập trung báo cáo vào một số ADR nhất định,
đáng quan tâm nhằm giới hạn khối lượng công việc báo cáo đối với các phản ứng có
hại có ý nghĩa đối với người bệnh và chương trình từ đó làm tăng chất lượng báo cáo
ADR [32].
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
15
1.3.2.3. Giám sát tích cực (Active surveillance)
Giám sát tích cực là phương pháp Cảnh giác Dược sử dụng các biện pháp can
thiệp chủ động để theo dõi và phát hiện sớm các biến cố bất lợi (AE). Việc này được
thực hiện thông qua các đợt theo dõi định kỳ chủ động và biến cố được phát hiện
bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc thông qua bệnh án [45].
Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring – CEM) là nghiên cứu
quan sát, thuần tập, tiến cứu các biến cố bất lợi liên quan đến một hoặc nhiều loại
thuốc [32], [45], [46]. Đây là một trong những phương pháp giám sát tích cực hoàn
thiện nhất [45]. Khác với hệ thống báo cáo tự nguyện với mục tiêu báo cáo là các
ADR, phương pháp CEM theo dõi và ghi nhận các AE bất kể mức độ nặng hay
nghiêm trọng. Điều này được thực hiện thông qua các bước sau: (1) Xây dựng một
nhóm bệnh nhân thuần tập sử dụng loại thuốc cần quan tâm; (2) Các AE được ghi
nhận trong nhóm bệnh nhân thuần tập thông qua cách hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc từ
các xét nghiệm ở hồ sơ bệnh án trong suốt thời gian theo dõi; (3) Thông tin về nhân
khẩu học và các thông tin về các lần sử dụng thuốc, biến cố bất lợi hoặc các thông tin
liên quan khác được ghi nhân nhờ các biểu mẫu [32]. Phương pháp CEM thông
thường là một nghiên cứu quan sát thường được thực hiện cho các loại thuốc mới
thông trong giai đoạn hậu marketing (post – marketing), nhưng cũng có thể được áp
dụng cho các loại thuốc cũ [32].
Ưu điểm của phương pháp CEM so với hệ thống báo cáo tự nguyện là có thể
thu thập dữ liệu gần như hoàn chỉnh về AE/ADR của các thuốc quan tâm, phát hiện
sớm các tín hiệu an toàn thuốc, xác định được tần suất xuất hiện AE/ADR và xác
định các yếu tố ảnh hưởng như tuổi, giới, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm,.. lên việc
xuất hiện AE. Bên cạnh đó, CEM còn có khả năng so sánh các thuốc với nhau một
cách chính xác, có thể phát hiện được các sai sót y khoa, tương tác thuốc, thuốc giả
hoặc thuốc kém chất lượng. Phương pháp này có thể ghi nhận và đánh giá tất cả các
trường hợp tử vong trong điều trị và cung cấp được tần suất tử vong đối với loại
thuốc cần quan tâm [32]. Tuy nhiên, hạn chế của CEM chính là hệ thống vận hành
phức tạp, chi phí tốn kém, cần nhiều nhân lực và nhân lực cần được đào tạo, mất mẫu
trong quá trình triển khai,… Đây chính là nhược điểm khiến cho phương pháp này
khó được duy trì lâu dài và nhân rộng, đặc biệt ở các nước có thu nhập trung bình,
thấp [32].
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
16
aDSM (active TB drug – safety monitoring and management) là một phương
pháp theo dõi chủ động mới, được định nghĩa là phương pháp theo dõi chủ động lâm
sàng và cận lâm sàng một cách có hệ thống để phát hiện, xử trí và báo cáo các biến
cố bất lợi đối với các bệnh nhân: (1) Điều trị bằng các thuốc lao mới (Dlm, Bdq,..);
(2) Điều trị bằng phác đồ mới hoặc (3) Các bệnh nhân lao siêu kháng (XDR – TB)
[43], [44]. Đây là một phương pháp mới được Tổ chức Y tế thế giới (WHO) bắt đầu
triển khai từ năm 2015 với mục tiêu giảm thiểu tối đa nguy cơ gặp phải biến cố do
độc tính của thuốc trên cho các bệnh nhân lao kháng thuốc và xây dựng một cơ sở dữ
liệu aDSM chuẩn hóa để có thể đưa ra các thay đổi về các chính sách sử dụng các
loại thuốc/ phác đồ mới cho phù hợp [21], [43].
Các hoạt động chính của aDSM bao gồm: (1) Bệnh nhân được đưa vào
chương trình aDSM được tiến hành đánh giá chủ động lâm sàng và cận lâm sàng để
phát hiện các độc tính của thuốc và các biến cố bất lợi trong suốt quá trình điều trị.
(2) Tất cả các biến cố bất lợi được phát hiện trong quá trình điều trị cần được xử trí
trong thời gian sớm nhất để đem lại hiệu quả điều trị tốt nhất. (3) Dữ liệu thông tin về
tất cả biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) cần được thu thập và báo cáo trong chương
trình. Các thông tin về SAE này sau đó sẽ được phân loại, đánh giá độ an toàn của
phác đồ và từ đó đưa ra các thay đổi về chính sách sử dụng các loại thuốc trên trong
tương lai [43].
Chương trình aDSM được kỳ vọng sẽ trở thành một hoạt động chính của
chương trình chống lao, mang lại lợi ích không chỉ cho bệnh nhân mà còn giúp hiểu
rõ hơn về các loại thuốc chống lao mới, từ đó trở thành một phương pháp theo dõi
giúp cho phép giới thiệu được các thuốc chống lao mới/ phương pháp điều trị mới
với tốc độ nhanh hơn [11].
Mối liên hệ giữa 4 phương pháp cảnh giác Dược được thể hiện trong hình 1.1
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
