10282_Lao đa kháng – Tổng quan về biến cố bất lợi của thuốc và mô tả dữ liệu liên quan từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN HỒNG DƯƠNG
1101092

LAO ĐA KHÁNG THUỐC:
TỔNG QUAN VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
CỦA THUỐC VÀ MÔ TẢ DỮ LIỆU TỪ
HỆ THỐNG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN
TẠI VIỆT NAM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2016

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN HỒNG DƯƠNG
1101092

LAO ĐA KHÁNG THUỐC:
TỔNG QUAN VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
CỦA THUỐC VÀ MÔ TẢ DỮ LIỆU TỪ
HỆ THỐNG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN
TẠI VIỆT NAM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. ThS.NCS. Nguyễn Thị Thủy
2. DS. Cao Thị Thu Huyền
Nơi thực hiện:
Trung tâm DI & ADR Quốc gia

HÀ NỘI – 2016
LỜI CÁM ƠN
Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến DS.
Cao Thị Thu Huyền – cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia, chị là người đã
tận tâm dìu dắt và hướng dẫn tôi. Chị đã dành rất nhiều thời gian và tâm huyết hỗ
trợ và lắng nghe, giúp tôi giải quyết từ những vấn đề nhỏ nhất.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS.NCS. Nguyễn Thị Thủy – cán
bộ Bệnh viện Phổi Trung Ương, người đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Đình Hòa – giảng viên
Bộ môn Dược lâm sàng. Thày đã giúp đỡ nhiệt tình, hướng dẫn chỉ bảo cho tôi để
giúp tôi luôn đi đúng hướng.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh – giảng
viên Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia. Thầy là
người đã định hướng cho tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện khóa luận. Đối với
tôi, thầy luôn là tấm gương sáng về tinh thần trách nhiệm cũng như sự đam mê,
nghiêm túc trong công việc.
Đồng thời, tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành các cán bộ Trung
tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi. Nơi đây luôn tạo cho tôi
cảm giác gần gũi, thân thiện và gắn bó với tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa
luận.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những người đã
luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi vượt qua những lúc chán nản, khó khăn
trong suốt 5 năm đại học.

Hà Nội, tháng 5 năm 2016

Sinh viên

Nguyễn Hồng Dương

MỤC LỤC
MỤC LỤC
…………………………………………………………………………………………………….
1
Danh mục từ viết tắt ……………………………………………………………………………………….
4
Danh mục bảng biểu
……………………………………………………………………………………….
6
Danh mục hình ………………………………………………………………………………………………
7
ĐẶT VẤN ĐỀ
……………………………………………………………………………………………….
1
Chương 1. TỔNG QUAN ……………………………………………………………………………….
3
1.1
Đại cương về lao đa kháng thuốc
………………………………………………………….
3
1.1.1
Định nghĩa
…………………………………………………………………………………………
3
1.1.2
Nguyên nhân gây bệnh lao đa kháng …………………………………………………….
3
1.1.3
Tình hình bệnh lao đa kháng ở Việt Nam và trên thế giới
………………………..
3
1.1.4
Điều trị lao đa kháng thuốc ………………………………………………………………….
4
1.2
Phản ứng có hại của thuốc kháng lao trong điều trị lao đa kháng ……………..
9
1.2.1
Định nghĩa phản ứng có hại của thuốc
…………………………………………………..
9
1.2.2
Phản ứng có hại thường gặp của thuốc/nhóm thuốc kháng lao hàng hai…….
9
1.2.3
Hướng xử trí các biến cố bất lợi của lao đa kháng thuốc ……………………….
11
1.3
Hệ thống báo cáo tự nguyện và vai trò trong chương trình chống lao ……..
15
1.3.1
Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc…………………….
15
1.3.2
Ưu điểm và hạn chế của báo cáo tự nguyện …………………………………………
16
1.4
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp
………………………………………………….
17
1.4.1
Tổng quan hệ thống…………………………………………………………………………..
17
1.4.2
Phân tích gộp
……………………………………………………………………………………
19
1.5
Các nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp về biến cố bất lợi của
thuốc điều trị lao hàng hai đã tiến hành trên thế giới
…………………………………………
20
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………….
23
2.1
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa
kháng 23
2.1.1
Nguồn dữ liệu
…………………………………………………………………………………..
23
2.1.2
Chiến lược tìm kiếm
………………………………………………………………………….
23

2.1.3
Quy trình lựa chọn nghiên cứu …………………………………………………………..
24
2.1.4
Đánh giá chất lượng nghiên cứu …………………………………………………………
25
2.1.5
Chiết xuất dữ liệu ……………………………………………………………………………..
26
2.1.6
Phân tích dữ liệu ………………………………………………………………………………
29
2.2
Mô tả đặc điểm liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc kháng lao ghi nhận
từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2009-2015 ……………………..
29
2.2.1
Xây dựng danh mục thuốc nghiên cứu ………………………………………………..
29
2.2.2
Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………………….
30
2.2.3
Phương pháp xử lý số liệu………………………………………………………………….
31
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………………………
32
3.1
Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống và phân tích
gộp
32
3.2
Tổng quan hệ thống về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng ………….
34
3.2.1
Đặc điểm các nghiên cứu được lựa chọn ……………………………………………..
34
3.2.2
Thông tin về biến cố bất lợi trên các hệ cơ quan …………………………………..
37
3.3
Phân tích gộp về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng …………………..
50
3.3.1
Kết quả đánh giá chất lượng các nghiên cứu ………………………………………..
50
3.3.2
Kết quả phân tích gộp về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng ……….
50
3.3.3
Kết quả phân tích gộp dưới nhóm (sub-group)
……………………………………..
56
3.4
Kết quả phân tích báo cáo liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc lao đa
kháng từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2009-2015 ……………
58
3.4.1
Thông tin chung về báo cáo ADR của thuốc lao đa kháng thu nhận được
..
58
3.4.2
Thông tin về thuốc nghi ngờ trong báo cáo ADR của thuốc kháng lao…….
61
3.4.3
Thông tin về ADR của thuốc lao đa kháng
…………………………………………..
63
Chương 4. BÀN LUẬN ………………………………………………………………………………..
65
4.1
Tầm quan trọng của việc nắm được biến cố bất lợi trong điều trị lao đa
kháng 65
4.2
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp
………………………………………………….
65
4.3
Hệ thống báo cáo tự nguyện ………………………………………………………………
70
4.4
Ý nghĩa của việc thực hiện đề tài
………………………………………………………..
72

Chương 5. KẾT LUẬN – ĐỀ XUẤT ……………………………………………………………..
74
5.1
Kết luận …………………………………………………………………………………………..
74
5.2
Đề xuất ……………………………………………………………………………………………
75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
……………………………………………………………………………..
76
PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
ADR
Adverse drug reaction (phản ứng có hại của thuốc)
AE
Adverse events (biến cố bất lợi)
ART
Adverse reaction terminology (thuật ngữ phản ứng bất lợi)
Cm
Capreomycin
Cs
Cycloserin
CTCAE
Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi của viện
Y học quốc gia Mỹ
DR
Drug resistant
E
Ethambutol
H
Isoniazid
HIV
Human immunodeficiency virus
I
Heterogeneity (mức độ dị biệt – chỉ số bất đồng nhất)
Km
Kanamycin
Lfx
Levofloxacin
MDR-TB
Multi-drug Resistant Tuberculosis (lao đa kháng thuốc)
N
Cỡ mẫu
NOS
Newcastle Ottawa Scale (thang điểm Newcatsle Ottawa)
NSAIDS
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (thuốc chống viêm
không steroid)
PAS
Acid para-aminosalicylic
PICO
Population, intervention, comparison, outcome (quần thể
nghiên cứu, yếu tố can thiệp, đối chứng, đầu ra)
Pto
Prothionamid
Q
Homogeneity (chỉ số đồng nhất)
R
Rifampicin
RL
Rối loạn
S
Streptomycin

SOC
System Organ Class (phân loại tổ chức)
STT
Số thứ tự
TB
Tuberculosis (bệnh lao)
TK
Thần kinh
UMC
Uppsala Monitoring Centre (trung tâm theo dõi Uppsala)
WHO
World Health Organization (tổ chức Y tế Thế Giới)
XDR-TB
Extensively drug Resistant Tuberculosis (lao siêu kháng
thuốc)
Z
Pyrazinamid

DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Phân loại các thuốc chống lao theo nhóm [1], [2], [116] ………………………
5
Bảng 1.2. Tác dụng không mong muốn, thuốc liên quan và cách xử trí ………………
12
Bảng 2.1. Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu …………………………………..
25
Bảng 2.2. Đặc điểm từng loại biến cố bất lợi
……………………………………………………
27
Bảng 3.1. Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống …………………………..
34
Bảng 3.2. Tỷ lệ các biến cố bất lợi thường gặp trên hệ tiêu hóa của các nghiên cứu
sử dụng phác đồ cá nhân hóa …………………………………………………………………………
38
Bảng 3.3. Tỷ lệ các biến cố bất lợi khác trên hệ tiêu hóa của các nghiên cứu sử dụng
phác đồ cá nhân hóa ……………………………………………………………………………………..
39
Bảng 3.4. Tỷ lệ các biến cố thường gặp trên hệ tiêu hóa của các nghiên cứu sử dụng
phác đồ chuẩn
………………………………………………………………………………………………
40
Bảng 3.5. Tỷ lệ các biến cố bất lợi khác gặp trên hệ tiêu hóa của các nghiên cứu sử
dụng phác đồ chuẩn
………………………………………………………………………………………
41
Bảng 3.6. Tỷ lệ các biến cố bất lợi trên gan
……………………………………………………..
41
Bảng 3.7. Tỷ lệ các biến cố bất lợi trên hệ cơ-xương-khớp
………………………………..
44
Bảng 3.8. Tỷ lệ các biến cố bất lợi trên hệ tiết niệu
…………………………………………..
46
Bảng 3.9. Tỷ lệ các biến cố bất lợi trên ốc tai-tiền đình …………………………………….
48
Bảng 3.10. Phân tích gộp về tỷ suất xuất hiện biến cố ………………………………………
51
Bảng 3.11. Tỷ suất xuất hiện AE trên các hệ cơ quan ……………………………………….
54
Bảng 3.12. Số lượng báo cáo ADR của thuốc lao đa kháng và lao thường theo từng
năm …………………………………………………………………………………………………………….
57
Bảng 3.12. Số lượng báo cáo ADR của thuốc lao đa kháng và lao thường theo từng
năm [84] ……………………………………………………………………………………………………..
58
Bảng 3.13. Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân thu nhận được trong báo cáo ADR của
lao đa kháng thuốc ……………………………………………………………………………………….
61
Bảng 3.14. Đặc điểm về giới của bệnh nhân thu nhận được trong báo cáo ADR của
lao đa kháng thuốc ……………………………………………………………………………………….
61
Bảng 3.15. Thông tin báo cáo theo thuốc kháng lao
………………………………………….
61
Bảng 3.16. Thông tin về tổ chức, cơ quan chịu ảnh hưởng (SOC)
………………………
63
Bảng 3.17. Thông tin về từng loại ADR ………………………………………………………….
64

DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn các nghiên cứu để tổng quan hệ thống và phân tích
gộp
……………………………………………………………………………………………………………..
33
Hình 3.2. Biểu đồ gộp về tỷ suất xuất hiện ít nhất một AE ………………………………..
52
Hình 3.3. Biểu đồ gộp về tỷ suất xuất hiện ít nhất một AE nghiêm trọng
…………….
53
Hình 3.4. Biểu đồ gộp về tỷ suất xuất hiện AE trên hệ tiêu hóa
………………………….
55
Hình 3.5. Biểu đồ gộp về tỷ suất xuất hiện AE rối loạn thị giác …………………………
56
Hình 3.6. Số lượng báo cáo ADR của thuốc lao đa kháng theo từng năm ……………
59
Hình 3.7. Danh sách các bệnh viện đã gửi báo cáo ADR của lao đa kháng ………….
60

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao nói chung và lao đa kháng nói riêng đang trở thành các vấn đề sức
khỏe cộng đồng ngày càng nghiêm trọng. Năm 2014 có khoảng 480.000 người trên
thế giới mắc bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB), trong đó ước tính khoảng 9,7%
con số này là lao siêu kháng thuốc (XDR-TB) [125]. Việt Nam nằm trong nhóm 27
quốc gia có gánh nặng lao đa kháng thuốc cao nhất thế giới, xếp thứ 11/20 quốc gia
có số lượng bệnh nhân MDR-TB nhiều nhất, chiếm 1,7% toàn cầu [115].
Nếu điều trị một cách nghiêm túc, với việc sử dụng thuốc đúng đắn và có sự
theo dõi giám sát phù hợp từ cán bộ y tế, bệnh lao đa kháng có thể được kiểm soát.
Ngược lại, sử dụng thuốc không phù hợp, không chính xác, hoặc bỏ trị có thể dẫn
đến việc kháng thuốc tăng lên, đặc biệt là lao siêu kháng. Điều này là một thách
thức lớn đối với nhiều quốc gia, trong đó có Việt Nam, khi công tác quản lý bệnh
lao còn nhiều khó khăn, hệ thống y tế chưa phát triển ở một số vùng, tình hình dịch
tễ còn phức tạp.
Bệnh nhân điều trị lao đa kháng, với thời gian điều trị có thể lên đến 24
tháng [117], sử dụng nhiều thuốc dùng đồng thời làm ảnh hưởng đến kính tế và khả
năng công tác của người bệnh, đặc biệt khi những thuốc hàng hai thường có độc
tính cao hơn thuốc kháng lao hàng một [116]. Độc tính của thuốc làm giảm chất
lượng sống của bệnh nhân, gây gián đoạn sử dụng thuốc hoặc không tuân thủ điều
trị dẫn đến việc gia tăng sự kháng thuốc và thất bại điều trị. Vì vậy, việc đánh giá
xác định và xử trí biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng đóng một vai trò quan
trọng trong việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và điều trị thành công bệnh lao đa
kháng [116].
Các trung tâm Cảnh giác Dược trên thế giới phụ thuộc nhiều vào hệ thống
báo cáo tự nguyện trong việc báo cáo tác dụng có hại của thuốc, bởi vì đây là hệ
thống có phương pháp thiết lập dễ dàng và vận hành tiết kiệm nhất [81]. Tại Việt
Nam, hệ thống báo cáo tự nguyện cũng là một trong các phương pháp quan trọng
nhất giúp cung cấp thông tin về biến cố bất lợi của thuốc. Trong đó, báo cáo tự
2

nguyện về thuốc kháng lao và lao đa kháng đóng một vai trò quan trọng, dù công
tác báo cáo vẫn còn gặp phải những hạn chế như chất lượng báo cáo chưa cao và số
lượng báo cáo thấp hơn thực tế.
Hiện tại, chưa có một nghiên cứu thu thập đặc điểm liên quan đến biến cố bất
lợi của thuốc điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện cũng như
chưa có một tổng quan hệ thống và phân tích gộp nào về biến cố bất lợi của thuốc
trong điều trị lao đa kháng được thực hiện tại Việt Nam. Xuất phát từ thực tế đó,
chúng tôi tiến hành đề tài “Lao đa kháng: tổng quan về biến cố bất lợi của thuốc và
mô tả dữ liệu liên quan từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam” với các mục
tiêu:
1. Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về biến cố bất lợi của thuốc trong
các nghiên cứu quan sát về lao đa kháng thuốc
2. Mô tả đặc điểm liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc lao đa kháng ghi
nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam trong giai đoạn 2009-2015
Chúng tôi hy vọng rằng, đề tài sẽ đưa một cái nhìn rõ hơn về biến cố bất lợi
của thuốc trong điều trị lao đa kháng trên thế giới và đối chiếu với tình hình về việc
thu nhận biến cố bất lợi từ hệ thống báo cáo tự nguyện ở Việt Nam, từ đó cung cấp
những thông tin hữu ích phục vụ cho công tác thực hành lâm sàng trong điều trị lao
đa kháng thuốc.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1 Đại cương về lao đa kháng thuốc
1.1.1 Định nghĩa
Lao đa kháng thuốc (MDR-TB) được định nghĩa là lao kháng đồng thời với
ít nhất hai thuốc chống lao là isoniazid và rifampicin [1], [116].
Lao tiền siêu kháng (pre MDR-TB) được định nghĩa là lao đa kháng có
kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất
một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin) (nhưng
không kháng đồng thời cả 2 loại thuốc tiêm) [1], [116].
Lao siêu kháng (XDR-TB) được định nghĩa là lao đa kháng có kháng thêm
với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc
hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin) [1], [116].
1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh lao đa kháng
Trên phương diện vi sinh, kháng thuốc là do sự đột biến gen trong nhân tế
bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với vi khuẩn
đó. Những nguyên nhân từ cán bộ y tế như kê đơn không đúng, thiếu hiểu biết về
người bệnh, quản lý cung cấp thuốc làm thuốc không đảm bảo chất lượng và số
lượng, hay những yếu tố chủ quan xuất phát từ người bệnh, đều là những nguyên
nhân dẫn đến việc uống thuốc không đều và đủ [2]. Điều này góp phần làm cho số
lượng bệnh nhân bị lao đa kháng ngày càng gia tăng.
1.1.3 Tình hình bệnh lao đa kháng ở Việt Nam và trên thế giới
1.1.3.1
Trên thế giới
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) năm 2015, ngày càng có
nhiều bệnh nhân được xét nghiệm kiểm tra tính kháng thuốc của vi khuẩn lao [115].
Trên toàn thế giới, 58% các ca bệnh đã được điều trị xét nghiệm vào năm 2014,
trong khi năm 2013 chỉ có 17% số bệnh nhân được xét nghiệm để kiểm tra kháng
thuốc. Tuy vậy, số ca bệnh được phát hiện bị MDR-TB vẫn thấp hơn nhiều so với
số lượng ước tính của WHO. Số lượng ước tính ca bệnh mới mắc MDR-TB là
4

480.000 bệnh nhân, nhưng chỉ 26% con số này (tức là 123.000 bệnh nhân) được
phát hiện và báo cáo. Số lượng bệnh nhân bắt đầu trị liệu MDR-TB vào năm 2014
là 110.000 bệnh nhân, đã tăng 14% so với năm 2013 [115].
Về mặt địa lý, gánh nặng bệnh lao đa kháng cao nhất ở Châu Á và Đông Âu.
Ấn Độ và Trung Quốc chiếm đến 41% tổng số ca bệnh MDR-TB trên toàn thế giới,
số lượng bệnh nhân ghi nhận ở Liên Bang Nga xếp thứ 3, với 13% tổng số bệnh
nhân toàn cầu [115].
Mặc dù trung bình chỉ một nửa số bệnh nhân MDR-TB được điều trị thành
công, 43 trên tổng số 127 nước đã đạt mục tiêu điều trị của năm 2015 là tỷ lệ điều
trị thành công lớn hơn 75%, trong đó bao gồm 3 nước có gánh nặng MDR-TB cao:
Estonia, Ethiopia và Myanmar [115].
1.1.3.2
Tại Việt Nam
Theo báo cáo của WHO năm 2015, Việt Nam nằm trong 22 nước có gánh
nặng bệnh lao cao trên toàn cầu (ước tính chiếm 80% các trường hợp mắc lao trên
thế giới) và nằm trong số 27 quốc gia có gánh nặng lao đa kháng thuốc cao (ước
tính chiếm 85% các trường hợp mắc lao trên thế giới). Việt Nam xếp thứ 11 trên 30
quốc gia có số lượng bệnh nhân MDR-TB cao nhất thế giới, chiếm 1,7% của toàn
cầu. Trong khu vực Đông Nam Á, Việt Nam đứng thứ 4 (sau Philippines, Myanmar
và Indonesia) về số lượng bệnh nhân lao đa kháng lưu hành. Năm 2014, ước tính tỷ
lệ mắc lao đa kháng của Việt Nam vào khoảng 6/100.000 người dân, xếp thứ 21
trên 30 quốc gia có tỷ lệ này cao nhất. Mặc dù có gánh nặng về bệnh lao đa kháng là
khá cao, nhưng số bệnh nhân nhiễm MDR-TB được chẩn đoán và điều trị bằng
thuốc hàng hai ít hơn 20% so với con số ước tính [115]. Vùng Đồng bằng Sông Cửu
Long và vùng Đông Nam Bộ là hai vùng có tỷ lệ bệnh nhân tham gia vào chương
trình điều trị MDR-TB cao nhất cả nước, với khoảng 32% [42].
1.1.4 Điều trị lao đa kháng thuốc
1.1.4.1
Chiến lược điều trị
Tùy từng điều kiện của cơ sở điều trị, mỗi cơ sở sẽ lựa chọn chiến lược điều
trị của riêng mình dựa trên ba loại hình điều trị sau:
5

Phác đồ chuẩn (Standardized Regimen): Phác đồ được xây dựng dựa trên kết
quả điều tra kháng thuốc đại diện theo các nhóm bệnh nhân riêng biệt. Tuy nhiên,
các trường hợp nghi lao kháng đa thuốc phải được khẳng định bằng kết quả xét
nghiệm kháng sinh đồ khi có thể. Tất cả bệnh nhân trong cùng nhóm hoặc cùng một
thể bệnh sẽ được điều trị cùng một phác đồ [2], [116].
Phác đồ riêng biệt cho từng bệnh nhân (Invidualized Regimen): Mỗi phác đồ
điều trị được xây dựng dựa trên tiền sử điều trị bệnh lao trước đây và kết quả kháng
sinh đồ của từng bệnh nhân [2], [116].
Phác đồ theo kinh nghiệm (Empirical Regimen): Mỗi phác đồ được xây dựng
riêng rẽ cho từng bệnh nhân dựa trên tiền sử điều trị lao trước đó và dựa vào kết quả
điều tra kháng thuốc toàn quốc. Phác đồ điều trị theo kinh nghiệm được điều chỉnh
trên cơ sở khi có kết quả kháng sinh đồ của bệnh nhân đó [2], [116].
1.1.4.2
Các thuốc kháng lao
Theo WHO, thuốc kháng lao được phân vào 5 nhóm khác nhau, dựa vào hiệu
quả, kinh nghiệm sử dụng, sự an toàn và phân nhóm của thuốc [2]. Phân loại thuốc
kháng lao được trình bày trong bảng 1.1 sau.
Bảng 1.1. Phân loại các thuốc chống lao theo nhóm [1], [2], [116] Nhóm
Thuốc
Viết tắt
Nhóm I. Thuốc chống lao hàng
một
Rifampicin
Isoniazid
Ethambutol
Pyrazinamid
Rifabutin
Rifapentin
R
H
E
Z
Rfb
Rpt
Nhóm II. Thuốc chống lao
hàng hai tiêm
Streptomycin
Kanamycin
Amikacin
Capreomycin
S
Km
Am
Cm
Nhóm III. Fluoroquinolon
Levofloxacin
Lfx
6

Moxifloxacin
Mfx
Nhóm IV. Thuốc lao hàng hai
uống
Ethionamid
Prothionamid
Cycloserin
Terizidon
Acid para-aminosalicylic
Na para-aminosalicylat
Eto
Pto
Cs
Trd
PAS
PAS-Na
Nhóm V. Thuốc chống lao
hàng hai chưa rõ hiệu quả
(bao gồm cả thuốc mới)

Bedaquilin
Delamanid
Linezolid
Clofazimin
Amoxicillin/Clavulanat
Meropenem
Thioacetazon
Isoniazid liều cao
Clarithromycin
Bdq
Dlm
Lzd
Cfx
Amx/Clv
Mpm
T
H-liều cao
Clr
Nhóm 1. Thuốc chống lao hàng một. Nhóm một bao gồm những thuốc có
hiệu quả cũng như sự dung nạp tốt nhất. Những thuốc nhóm này nên được sử dụng
nếu có chứng cứ xét nghiệm và lịch sử bệnh học chỉ ra rằng thuốc vẫn còn hiệu
nghiệm [116]. Pyrazinamid (Z) là một trong các thuốc được xem xét trước tiên
trong điều trị kháng thuốc. Bệnh lao là một bệnh viêm phổi mãn tính, mà Z có hiệu
quả trong môi trường viêm này, nên Z có thể được sử dụng lâu dài trong suốt quá
trình điều trị [3].
Nhóm 2. Thuốc chống lao hàng hai đường tiêm. Mọi bệnh nhân đều nên
sử dụng một thuốc trong nhóm này trong giai đoạn điều trị tấn công, trừ khi đã có
sự ghi nhận rõ ràng hoặc nghi ngờ cao việc kháng thuốc. Kanamycin, amikacin
hoặc capreomycin đều là sự lựa chọn đầu tay nếu các thuốc này có vẻ có tác dụng
[116]. Kanamycin và amikacin có tác dụng tương đương và có tỷ lệ kháng chéo là
7

50%-100%. Do vậy, những trường hợp bệnh nhân kháng với streptomycin và
kanamycin thì thuốc được lựa chọn thay thế là capreomycin [3].
Nhóm 3. Nhóm Fluoroquinolon. Những thuốc thuộc nhóm này thường là
những thuốc chống lao hiệu quả nhất trong phác đồ điều trị MDR-TB. Trong điều
trị bệnh lao đa kháng, một thuốc chống lao nhóm fluoroquinolon nên được sử dụng,
và nên ưu tiên sử dụng những thuốc thế hệ mới hơn [116]. Thông thường các thuốc
fluoroquinolon được lựa chọn theo thứ tự: moxifloxacin > levofloxacin > ofloxacin
> ciprofloxacin [3].
Nhóm 4. Thuốc lao hàng hai đường uống. Ethonamid và prothionamid đều
là những tiền thuốc cần phải được hoạt hóa bởi enzym [116]. Hai thuốc này là lựa
chọn đầu tay trong nhóm do có tính hiệu quả và giá thành thấp. Trong trường hợp
không sử dụng được các thuốc này, cycloserin là thuốc được lựa chọn thay thế [3].
Nhóm 5. Thuốc chống lao hàng hai chưa rõ hiệu quả (bao gồm cả thuốc
mới). Nhóm thuốc này không được khuyến cáo bởi WHO trong việc điều trị MDR-
TB. Mặc dù những thuốc này đã thể hiện hiệu quả trên động vật hay trong phòng thí
nghiệm, mức độ bằng chứng về tác dụng và độ an toàn của những thuốc này dao
động nhiều. Ngoài bedaquilin và delamanid, những thuốc khác chưa được chính
thức đăng ký cho việc điều trị MDR-TB [116]. Tuy nhiên, cũng có thể sử dụng
trong những trường hợp cần thiết [3].
1.1.4.3
Phác đồ trong điều trị
Một phác đồ điều trị bệnh lao kháng đa thuốc bao gồm 2 giai đoạn [2]:
Giai đoạn 1-tấn công: Dùng phối hợp ít nhất 4 loại thuốc trong đó có 1 loại thuốc
tiêm hàng hai ; giai đoạn tấn công kéo dài 6 tháng.
Giai đoạn 2-duy trì: Ngừng thuốc tiêm; phối hợp ít nhất 3 loại thuốc uống hàng hai;
giai đoạn duy trì kéo dài 12 tháng.
 Phác đồ trong điều trị lao đa kháng
Hiện nay tại Việt Nam, chương trình chống lao sử dụng hai phác đồ chuẩn
IV (a) và IV (b) để điều trị lao kháng đa thuốc [2].

8

– Phác đồ chuẩn IV(a): Z E Km Lfx Pto Cs (PAS) / Z E Lfx Pto Cs (PAS)
Sử dụng đối với những bệnh nhân thất bại phác đồ I và II
Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể từ
khi cấy đờm âm tính (ước tính trung bình 8 tháng), dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao
gồm: pyrazinamid, ethambutol, kanamycin, levofloxacin, prothionamid và
cycloserin (đối với những bệnh nhân không dung nạp được Cs thì thay thế bằng
PAS).
Giai đoạn củng cố: Kéo dài ít nhất là 12 tháng kể từ khi cấy đờm âm tính,
uống 5 loại thuốc hàng ngày bao gồm pyrazinamid, ethambutol, levofloxacin,
prothionamid và cycloserin (không có thuốc tiêm trong giai đoạn này).
– Phác đồ chuẩn IV (b): Z E Cm Lfx Pto Cs (PAS) / Z E Lfx Pto Cs (PAS)
Sử dụng cho bệnh nhân lao mạn tính
Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể từ
khi cấy đờm âm tính (ước tính trung bình 8 tháng), dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao
gồm: pyrazinamid, ethambutol, capreomycin, levofloxacin, prothionamid và
cycloserin (đối với những bệnh nhân không dung nạp được Cs thì thay thế bằng
PAS).
Giai đoạn củng cố: Kéo dài ít nhất là 12 tháng kể từ khi cấy đờm âm tính,
uống 5 loại thuốc hàng ngày bao gồm pyrazinamid, ethambutol, levofloxacin,
prothionamid và cycloserin (không có thuốc tiêm) trong giai đoạn này.
 Phác đồ trong điều trị lao siêu kháng
Đối với bệnh lao siêu kháng thuốc, người bệnh sử dụng phác đồ cá nhân hóa
theo nguyên tắc [1]:
– Sử dụng pyrazinamid và các thuốc thuộc nhóm một còn hiệu lực.
– Sử dụng một thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài
(12 tháng hoặc trong suốt liệu trình). Nếu có kháng với tất cả các thuốc tiêm
thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà người bệnh chưa từng sử dụng hoặc
không sử dụng thuốc tiêm.
9

– Nếu người bệnh có nguy cơ dị ứng với thuốc tiêm có hiệu lực, cân nhắc việc
sử dụng theo đường khí dung.
– Sử dụng fluoroquinolon thế hệ sau như moxifloxacin.
– Sử dụng tất cả các thuốc nhóm IV chưa được sử dụng rộng rãi trong phác đồ
điều trị trước đây có thể có hiệu lực.
– Bổ sung hai hoặc nhiều thuốc nhóm V (xem xét việc bổ sung bedaquilin).
– Xem xét việc bổ sung các thuốc có thể sử dụng dưới dạng cứu trợ khẩn cấp
(compassionate use) nếu được WHO phê duyệt.
– Cân nhắc việc sử dụng isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không
kháng hoặc kháng ít với gen kat G.
1.2 Phản ứng có hại của thuốc kháng lao trong điều trị lao đa kháng
1.2.1 Định nghĩa phản ứng có hại của thuốc

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction–ADR) được định nghĩa
theo WHO vào năm 1972: “Phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại,
không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn
đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý”. Định nghĩa này
không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có
chủ định hoặc vô tình.
Khái niệm phản ứng có hại của thuốc cũng được phân biệt với khái niệm tác
dụng phụ của thuốc. Tác dụng phụ của thuốc được định nghĩa là tác dụng không
được định trước, có thể độc hại hoặc không, của một chế phẩm thuốc xảy ra ở liều
thông thường sử dụng ở người và có liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc [89].
1.2.2 Phản ứng có hại thường gặp của thuốc/nhóm thuốc kháng lao hàng hai
1.2.2.1
Fluoroquinolon
Thông thường các fluoroquinolon dung nạp tốt khi dùng trong một khoảng
thời gian ngắn ở người lớn [43]. Các rối loạn trên đường tiêu hóa là những tác dụng
không mong muốn thường gặp nhất của nhóm fluoroquinolon, vào khoảng 3-17% ở
người lớn trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhưng phần lớn các rối loạn này là nhẹ
và không cần phải ngừng thuốc [43]. Các phản ứng có hại ở trên thần kinh trung
10

ương được báo cáo xuất hiện từ 0,9-11% [43], [103]. Những phản ứng này có thể
nhẹ như đau đầu, chóng mặt hay nặng hơn như: bệnh thần kinh, co giật.
Fluoroquinolon còn được biết đến là gây kéo dài khoảng QT [67] và gây các bệnh
về khớp ở trẻ em [16].
1.2.2.2
Các thuốc đường tiêm
Kanamycin, amikacin, capreomycin và streptomycin là các thuốc thuộc
nhóm 2 theo phân loại của tổ chức y tế thế giới WHO [117]. Những phản ứng có hại
phổ biến nhất là độc tính trên thận, độc tính trên thính giác và rối loạn tiền đình, rối
loạn điện giải [24]. Trong hai nghiên cứu thuần tập về MDR-TB, có 9,8% và 9,3%
bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận trong quá trình điều trị [25], [95]. Trong một
nghiên cứu khác trên 460 bệnh nhân, có 8 bệnh nhân xuất hiện rối loạn điện giải, 7
bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận và 71 bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thính
giác [8].
1.2.2.3
Thuốc kháng lao hàng hai đường uống
Ethionamid và prothionamid có hiệu quả điều trị và đặc điểm tác dụng bất lợi
tương đối giống nhau [116]. Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất của hai
thuốc này là sự kém dung nạp trên đường tiêu hóa. Một nghiên cứu đã quan sát
được phần lớn các bệnh nhân đều có xuất hiện các triệu chứng này, nhưng các triệu
chứng sẽ dần cải thiện sau hai, ba tuần mà không cần ngừng thuốc hay giảm liều
[54]. Hai thuốc này còn có phản ứng có hại là suy giáp [116]. Theo một nghiên cứu
thuần tập ở Botswana, 73 trên 213 người bệnh (34,2%) xuất hiện suy giáp. Một
nghiên cứu khác ở Anh thì 5 trên 7 bệnh nhân (71,4%) xuất hiện biến cố này, trong
khi đó 11 trên 52 bệnh nhân (21%) sử dụng thuốc có xuất hiện biến cố là kết quả
của một nghiên cứu thuần tập tại Ấn Độ [29], [36], [74].
Cycloserin và terizidon được biết đến có thể gây các tác dụng không mong
muốn trên thần kinh trung ương, với tỷ lệ xuất hiện dao động từ 20-30% bệnh nhân
sử dụng thuốc [55]. Phản ứng này có thể bao gồm chóng mặt, đau đầu, lo lắng, hay
nặng hơn với những triệu chứng như trầm cảm, ý định tự sát, co giật [55]. Trong
một nghiên cứu thuần tập với cỡ mẫu 75 bệnh nhân MDR-TB, 74 trong số này có
11

sử dụng phác đồ chứa cycloserin, có 52,2% và 8,7% bệnh nhân tương ứng xuất hiện
biểu hiện trầm cảm và lo lắng [110].
Acid para-amionosalicylic có khả năng dung nạp kém, đi kèm với nhiều tác
dụng không mong muốn như rối loạn đường tiêu hóa, gây suy giáp, các phản ứng
quá mẫn. Trong một nghiên cứu thuần tập với cỡ mẫu 244 bệnh nhân MDR-TB, có
88,9% bệnh nhân được sử dụng PAS, 9 bệnh nhân đã phải ngừng PAS vĩnh viễn do
xuất hiện triệu chứng buồn nôn và nôn ở mức độ nghiêm trọng [95].
1.2.2.4
Nhóm thuốc chưa có hiệu quả rõ ràng
Linezolid được dung nạp tốt nếu sử dụng trong thời gian ngắn. Một số tác
dụng không mong muốn của thuốc phụ thuộc vào liều và thời gian sử dụng [26],
[111]. Theo một nghiên cứu phân tích gộp liên quan đến linezolid được xuất bản
gần đây, khoảng 50% số bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ có chứa linezolid đã
gặp tác dụng không mong muốn, 35% bệnh nhân đã phải ngừng sử dụng linezolid
do phản ứng bất lợi [122]. Rối loạn tiêu hóa là tác dụng không mong muốn phổ biến
nhất, nhưng thường không nghiêm trọng đến mức phải giảm liều hay ngừng thuốc
[111]. Ghi nhận từ một nghiên cứu cho thấy điều trị lao đa kháng ngắn ngày bằng
linezoid không làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính trên huyết học cao hơn so với
các nhóm thuốc khác [34], [111]. Trong khi đó, điều trị dài ngày bằng linezolid gây
thiếu máu và giảm bạch cầu với tỷ lệ lần lượt là 38,1% và 11,8% bệnh nhân [66].
Rối loạn tiêu hóa và độc tính trên da là các tác dụng không mong muốn
thường gặp khi bệnh nhân sử dụng clofazimin. Biến cố đã ghi nhận như đau bụng,
buồn nôn, nôn, tiêu chảy xuất hiện ở 40%–50% bệnh nhân sử dụng thuốc. Khoảng
75%-100% bệnh nhân xuất hiện các vết có màu đỏ hay vàng trên da sau một vài
tuần điều trị [5]. Trong một nghiên cứu thuần tập về clofazimin tại Nam Phi, 6/50
(12%) số bệnh nhân xuất hiện các phản ứng trên da, 3/50 (6%) bệnh nhân có buồn
nôn nhẹ và tiêu chảy [80].
1.2.3 Hướng xử trí các biến cố bất lợi của lao đa kháng thuốc
Dựa theo Hướng dẫn quản lý và điều trị bệnh lao kháng đa thuốc của Bộ y tế
và Hướng dẫn quản lý bệnh lao kháng thuốc của Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO),
12

một số tác dụng không mong muốn cần lưu ý trong điều trị lao đa kháng, các thuốc
nghi ngờ và cách xử trí được trình bày trong bảng 1.2 [2], [116].
Bảng 1.2. Tác dụng không mong muốn, thuốc liên quan và cách xử trí
Tác dụng
không
mong
muốn
Thuốc nghi
ngờ
Xử trí
Động kinh
Cs, H,
Fluoroquinolon
1. Tạm ngừng các thuốc nghi ngờ cho tới khi
ngừng co giật
2. Dùng thuốc chống co giật (phenytoin, acid
valproic)
3. Tăng liều vitamin B6 đến liều tối đa
(200mg/ngày)
4. Bắt đầu dùng lại thuốc nghi ngờ từ liều thấp và
tăng dần
Viêm dây
thần
kinh
ngoại vi
Cs, H, Km,
Am,
Cm,Eto/Pt,
Fluoroquinolon
1. Tăng vitamin B6 tới liều tối đa (200mg/ngày)
2. Thay đổi thuốc tiêm sang capreomycin nếu
bệnh nhân có kết quả xét nghiệm nhạy cảm với
capreomycin
3. Điều trị bằng thuốc chống trầm cảm như
amitryplytin, thuốc kháng viêm không steroid
(NSAID) hoặc paracetamol có thể giúp làm giảm
bớt triệu chứng
4. Giảm liều các thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh
hưởng tới phác đồ
5. Ngừng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng
tới phác đồ
Nghe kém,
điếc
S, Km, Am,
Cm, Clr
1. Xét nghiệm thính đồ và so sánh với thính giác
lúc ban đầu
13

2. Đổi sang điều trị bằng capreomycin nếu bệnh
nhân có bằng chứng nhạy cảm với capreomycin
3. Nếu các triệu chứng sớm được ghi nhận, thay
đổi liều của các thuốc chống lao đường tiêm lên
2 đến 3 lần một tuần
4. Tạm ngừng thuốc nghi ngờ nếu không ảnh
hưởng tới phác đồ điều trị
Triệu
chứng tâm
thần
Cs, H,
Fluoroquinlon,
Eto/Pto
1. Ngừng thuốc nghi ngờ trong một thời gian
ngắn (1-4 tuần) trong lúc có triệu chứng tâm thần
chưa được giám sát
2. Sử dụng thuốc điều trị tâm thần
3. Giảm liều các thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh
hưởng tới phác đồ
4. Ngừng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng
tới phác đồ
Suy nhược
cơ thể
Tình trạng kinh
tế-xã hội, bệnh
mạn tính, Cs,
Fluoroquinolon,
H, Eto/Pto
1. Cải thiện điều kiện kinh tế xã hội
2. Tư vấn nhóm hoặc tư vấn cá nhân
3. Dùng thuốc chống suy nhược
4. Giảm liều các thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh
hưởng tới phác đồ
5. Ngừng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng
tới phác đồ
Suy giáp
trạng
PAS, Eto/Pto
Điều trị bằng thyroxin
Buồn nôn
hoặc nôn
Eto/Pto,
PAS, H,E,Z
1. Đánh giá tình trạng mất nước, điều trị bù nước
điện giải nếu có chỉ định
2. Điều trị bằng thuốc chống nôn
3. Giảm liều các thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh
hưởng tới phác đồ
14

4. Ngừng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng
tới phác đồ
Viêm
dạ
dày
PAS, Eto/Pto
1. Điều trị bằng nhóm thuốc kháng thụ thể H2,
hoặc thuốc kháng acid
2. Ngừng thuốc nghi ngờ trong thời gian ngắn (1-
7 ngày)
3. Giảm liều các thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh
hưởng tới phác đồ
4. Ngừng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng
tới phác đồ
Viêm gan
Z, H, R, PAS, E
Eto/Pto, Fluoro
quinolon
1. Ngừng tất cả các thuốc cho đến khi giải quyết
được tình trạng viêm gan
2. Loại bỏ các nguyên nhân tiềm tàng gây viêm
gan
3. Xem xét việc tạm hoãn sử dụng các thuốc dễ
ảnh hưởng tới gan nhất
4. Dùng lại các thuốc không/ít gây độc hơn tới
gan
Độc tính
trên thận
S, Km, Am, Cm 1. Ngừng các thuốc nghi ngờ
2.
Xem
xét
sử
dụng
capreomycin
nếu
aminoglycosid là thuốc tiêm ưu tiên của phác đồ
3. Xem xét liều lượng có thể dùng 2-3 lần/tuần
nếu thuốc thiết yếu đối với phác đồ và bệnh nhân
dung nạp được thuốc
4. Điều chỉnh tất cả thuốc lao theo chỉ số thanh
thải creatinin
Rối
loạn
điện giải
Cm, Km, Am, S 1. Kiểm tra nồng độ kali huyết thanh
2. Nếu nồng độ kali huyết thanh thấp thì kiểm tra
thêm nồng độ magnesi (và calci nếu nghi ngờ hạ
15

calci máu)
3. Bồi phụ điện giải nếu cần thiết. Chú ý sử dụng
cách xa kháng sinh fluoquinolon để tránh tương
tác thuốc
Viêm TK
thị giác
E
1. Ngừng uống ethambutol
2. Chuyển bệnh nhân tới khám chuyên khoa mắt
Đau khớp
Z, Bdq,
Fluoroquinolon
1. Điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid
(NSAID)
2. Giảm liều các thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh
hưởng tới phác đồ
3. Ngừng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng
tới phác đồ
1.3 Hệ thống báo cáo tự nguyện và vai trò trong chương trình chống lao
1.3.1 Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc
Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc được định nghĩa là
“Hệ thống thu thập các báo cáo về phản ứng có hại của thuốc, được các cán bộ y tế
cũng như các công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện
về cơ quan có thẩm quyền quản lý về các phản ứng có hại của thuốc” [112].
Hệ thống báo cáo tự nguyện được thiết lập với mục đính chính đó là phát
hiện kịp thời các tín hiệu về độ an toàn của thuốc, đưa ra giả thuyết và cung cấp
những thông tin quan trọng về các đối tượng người bệnh có nguy cơ. Sau đó, các
chuyên gia y tế sẽ đánh giá và phân tích sâu hơn những tín hiệu này để đưa ra các
can thiệp kịp thời. Báo cáo tự nguyện về các ADR nghi ngờ của thuốc đặc biệt có
ích khi phát hiện những phản ứng hiếm gặp và xảy ra muộn, bởi vì hệ thống có khả
năng theo dõi trong suốt vòng đời của thuốc [92], [112].
Hầu hết các quốc gia đều có trung tâm hoặc đơn vị Cảnh giác Dược để theo
dõi phản ứng có hại của thuốc. Các trung tâm có nhiệm vụ chủ yếu thu thập báo cáo
ADR tự nguyện, sau đó tiến hành thẩm định phản hồi đến người báo cáo và cơ quan
quản lý của quốc gia mình. Những báo cáo này sau đó được gửi về Trung tâm theo