10443_Nghiên cứu rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng

i

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

ĐỖ THÁI SƠN

NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN ĐÔNG CẦM MÁU
Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 60 72 01 35

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS PHẠM TRUNG KIÊN

Thái Nguyên, năm 2015
ii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADP:
Adenosine diphosphate
APTT:
Activated Partitial Thromboplastin Time
CS:
Cộng sự
DIC:
Disseminated Intravascular Coagulation
GTTB Giá trị trung bình
INR:
International Normalized Ratio
PT:
Prothrombin time
TCNCYH: Tạp chí nghiên cứu y học
TT:
Thrombin time
RLĐCM:
Rối loạn đông cầm máu
WHO:
World Health Organization

iii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi,
mọi số liệu trong luận văn chưa được ai công bố dưới bất cứ hình thức
nào khác.

Thái Nguyên, ngày 25 tháng 4 năm 2015

Học viên

Đỗ Thái Sơn
iv

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này,
tôi đã nhận được rất nhiều sự chỉ bảo, giúp đỡ tận tình của các Thầy Cô, bạn
bè, đồng nghiệp và người thân. Tôi được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo- Bộ phận sau đại học, Bộ môn Nhi
Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi
trong quá trình học tập.
Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp và Trung tâm Nhi khoa –
Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã giúp đỡ tôi hoàn thành luận
văn đúng thời hạn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy Phạm Trung Kiên, các Thầy
Cô đã tận tình chỉ bảo và cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu về
phương pháp nghiên cứu cũng như kiến thức chuyên ngành.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong Hội đồng thông qua đề
cương đã định hướng nghiên cứu cho đề tài của luận văn, các Thầy Cô trong
Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu, đã đánh
giá và ghi nhận sự nỗ lực của tôi trong học tập.
Để hoàn thành luận văn này có sự đóng góp, động viên khích lệ, giúp đỡ
rất lớn, sự chia sẻ và tạo điều kiện của những người thân trong gia đình, bạn
bè, đồng nghiệp.

Thái Nguyên, ngày 25 tháng 4 năm 2015

Học viên

BS. Đỗ Thái Sơn
v

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..
LỜI CẢM ƠN …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
MỤC LỤC ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..
DANH MỤC BẢNG ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN …………………………………………………………………………………………………………………………………………… 3
1.1. Trẻ sơ sinh non tháng ……………………………………………………………………………………………………………………………………… 3
1.2. Cơ chế đông cầm máu ……………………………………………………………………………………………………………………………………. 4
1.3. Đặc điểm đông cầm máu ở trẻ sơ sinh
……………………………………………………………………………………… 15
1.4. Nghiên cứu về nguy cơ rối loạn đông cầm máu sơ sinh và các
yếu tố liên quan
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 19
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
…………………………………………… 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………………………………………………………………………. 26
2.2. Địa điểm v th i gian nghiên cứu …………………………………………………………………………………………………. 26
2.3. Phương pháp nghiên cứu
…………………………………………………………………………………………………………………………. 26
2.4. Phương pháp thu thập số liệu
……………………………………………………………………………………………………………….. 31
2.5. Phương pháp xử lý số liệu
……………………………………………………………………………………………………………………….. 31
2.6. Đạo đức nghiên cứu
………………………………………………………………………………………………………………………………………. 31
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………………………………………………… 32
3.1. Rối loạn đông cầm máu trẻ sinh non
……………………………………………………………………………………………. 32
3.2. Một số yếu tố liên quan đến RLĐCM của trẻ sinh non
…………………………………………. 39
Chƣơng 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 44
vi

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

4.1. Rối loạn đông cầm máu trẻ sinh non
………………………………………………………………………………………….. 44
4.2. Một số yếu tố liên quan đến RLĐCM của trẻ sinh non
…………………………………………. 54
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 58
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 59
TÀI LIỆU THAM KHẢO …………………………………………………………………………………………………………………………………………….
PHỤ LỤC ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
DANH SÁCH BỆNH NHÂN ……………………………………………………………………………………………………………………………………..
vii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi thai v giới của đối tượng nghiên cứu ……………………………….. 32
Bảng 3.2. Tuổi v o viện v cân nặng khi sinh ……………………………………………………………………………….. 32
Bảng 3.3. Tuổi thai v tình trạng ngạt lúc sinh …………………………………………………………………………….. 33
Bảng 3.4. Tỉ lệ tiểu cầu giảm theo tuổi thai ……………………………………………………………………………………….. 33
Bảng 3.5. Th i gian prothrombin theo tuổi thai của trẻ
………………………………………………………. 33
Bảng 3.6. Tỉ lệ prothrombin theo tuổi thai của trẻ ……………………………………………………………………… 34
Bảng 3.7. Th i gian prothrombin theo ng y tuổi của trẻ …………………………………………………….. 35
Bảng 3.8. Tỉ lệ prothrombin giảm theo ng y tuổi của trẻ …………………………………………………… 35
Bảng 3.9. Tỉ lệ fibrinogen và tuổi thai của trẻ …………………………………………………………………………………. 36
Bảng 3.10. Th i gian thromboplastin từng phần hoạt hóa theo tuổi thai của trẻ …… 37
Bảng 3.11. Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu theo tuổi thai
của trẻ
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 37
Bảng 3.12. Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu theo ng y tuổi
của trẻ
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 38
Bảng 3.13. Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu với ngạt sau đẻ …. 38
Bảng 3.14. Yếu tố liên quan với số lượng tiểu cầu ……………………………………………………………………. 39
Bảng 3.15. Yếu tố liên quan với th i gian prothrombin……………………………………………………….. 40
Bảng 3.16. Liên quan giữa các yếu tố v tỉ lệ prothrombin ……………………………………………… 41
Bảng 3.17. Liên quan giữa các yếu tố v fibrinogen………………………………………………………………… 42
Bảng 3.18. Yếu tố liên quan với th i gian thromboplastin từng phần hoạt
hóa ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 43

viii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Th i gian prothrombin kéo dài v tỉ lệ prothrombin giảm theo
tuổi thai
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 34
Biểu đồ 3.2. Th i Th i gian prothrombin kéo dài v tỉ lệ prothrombin giảm
theo ng y tuổi của trẻ …………………………………………………………………………………………………………………………………….. 36

1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trẻ sơ sinh non tháng l trẻ ra đ i trước th i hạn, có khả năng sống được
sau khi sinh, tuổi thai từ 22 tuần hoặc cân nặng ít nhất l 500 gram[9]. Trên
thế giới, ước tính cứ 10 trẻ sinh ra thì có hơn 1 trẻ sinh non, mỗi năm có
khoảng 15 triệu trẻ sinh non, trong số đó có hơn 1 triệu trẻ tử vong v cứ mỗi
30 giây có một trẻ sinh non tử vong. Tại Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y
tế, trẻ sơ sinh non tháng/nhẹ cân chiếm tỉ lệ 19% trong mô hình bệnh tật của
trẻ sơ sinh. Nghiên cứu của Đinh Văn Thức tại Hải Phòng, tỉ lệ trẻ sơ sinh
non tháng là 14,7%[17]. Nghiên cứu của Tăng Chí Thượng cho thấy tỉ lệ tử
vong ở trẻ sơ sinh non tháng rất cao, tử vong sơ sinh non tháng v biến chứng
của sinh non tại một số tỉnh khu vực phía nam l 46,7%[18]. Ở trẻ sơ sinh non
tháng, bên cạnh những bệnh thư ng gặp như suy hô hấp, các rối loạn chuyển
hóa, hạ thân nhiệt, các bệnh lý do rối loạn đông cầm máu (RLĐCM) như xuất
huyết não – m ng não, xuất huyết tiêu hóa… cũng có tỉ lệ khá cao. Nghiên
cứu của Vũ Tề Đăng tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Từ Dũ cho thấy tỉ lệ xuất
huyết não – m ng não trẻ sơ sinh non tháng l 39%[2]. Theo Phạm Xuân Tú,
tỉ lệ trẻ sơ sinh non tử vong do xuất huyết não tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi
Trung ương là 37,9%[22]. Trẻ sinh non hay gặp các bệnh lý liên quan đến
đông cầm máu một phần do hệ thống đông cầm máu chưa ho n chỉnh, cấu tạo
th nh mạch mỏng, đám rối quanh não thất được tăng tưới máu… Ngoài ra
tình trạng thiếu vitamin K sau đẻ gây giảm prothrombin l m cho trẻ dễ bị
RLĐCM, gây tình trạng xuất huyết v chảy máu l m tăng nguy cơ tử vong
cho trẻ sinh non[8].
Có rất nhiều nghiên cứu về RLĐCM ở trẻ em nói chung v trẻ sơ sinh
nói riêng, như nghiên cứu RLĐCM trên bệnh nhân hội chứng thận hư, bệnh
nhân nhiễm khuẩn nặng[13], bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống[4], nghiên cứu
2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

sự thay đổi một số yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở trẻ 1-3 tháng
tuổi[16], RLĐCM ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết[1]. Tuy nhiên, RLĐCM ở
trẻ sinh non chưa được quan tâm đúng mức, chưa có nhiều nghiên cứu về vấn
đề n y tại Việt Nam.
Tại Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên,
h ng năm trẻ sơ sinh chiếm 23,5% số bệnh nhân v o viện điều trị, trong đó
53,9% l trẻ sơ sinh non tháng[5]. Trong quá trình điều trị v chăm sóc trẻ
bệnh, chúng tôi thấy trẻ sơ sinh non tháng v o điều trị tại trung tâm Nhi khoa
thư ng có biến đổi một số yếu tố đông cầm máu như PT, APTT, fibrinogen,
tiểu cầu… những biến đổi n y có thể gây xuất huyết não, xuất huyết nội tạng
5,9%[5]. Vậy RLĐCM ở trẻ sơ sinh non tháng v o điều trị tại trung tâm Nhi
khoa có đặc điểm gì? Yếu tố n o có liên quan đến tình trạng RLĐCM ở trẻ sơ
sinh non tháng? Để hiểu rõ hơn vấn đề n y chúng tôi tiến h nh thực hiện đề
tài “Nghiên cứu rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh
viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên” nhằm:
1. Mô tả rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng điều trị tại Trung
tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên năm 2014.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ
sinh non tháng điều trị tại Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung
ương Thái Nguyên.

3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. Trẻ sơ sinh non tháng
1.1.1. Định nghĩa trẻ sơ sinh non tháng
– Trẻ sơ sinh non tháng: l trẻ ra đ i trước th i hạn bình thư ng trong tử
cung, có tuổi thai 22- 37 tuần hoặc cân nặng ít nhất l 500 gram v có khả
năng sống được [9].
Phân loại trẻ sinh non
34-37 tuần

Hơi non
32-34 tuần

Non vừa
28-32 tuần

Rất non
< 28 tuần Cực non 1.1.2. Đánh giá trẻ sơ sinh non tháng Đánh giá cần thiết cho chỉ định chăm sóc, nuôi dưỡng v tiên lượng. - Dựa v o tuổi thai theo kỳ kinh cuối (tuổi thai được tính từ ng y đầu của kỳ kinh cuối cho tới lúc đẻ[9]. - Dựa v o bảng đánh giá tuổi thai (của Finstrom), khi không xác định được kỳ kinh cuối. 1.1.3. Tỉ lệ và nguy cơ sinh non Tỉ lệ trẻ sơ sinh non tháng có sự khác nhau giữa các quốc gia, trong một quốc gia nó cũng thay đổi từ vùng n y sang vùng khác. Tại Mỹ có khoảng 440.000 trẻ sơ sinh non tháng được sinh ra mỗi năm, các nước đang phát triển l khoảng 12%[9]. Việt Nam theo ước tính cứ 1,2 triệu trẻ ra đ i thì khoảng 100.000 trẻ sinh non. Tỉ lệ tử vong của trẻ sơ sinh non tháng cũng rất cao, theo Tăng Chí Thượng tử vong sơ sinh sinh non v biến chứng của sinh non tại một số tỉnh 4 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn khu vực phía nam l 46,7%[18], tại Thái Nguyên tỉ lệ n y l 46,29%, trong đó tần suất các bệnh thư ng gặp ở trẻ sinh non l viêm phổi chiếm tỉ lệ 23,52%, vàng da tỉ lệ 23,3%, xuất huyết tỉ lệ l 5,85%[5]. Theo Phạm Trung Kiên năm 2005 tại Thái Nguyên, tỉ lệ tử vong sơ sinh chiếm 76,5% trong tổng số tử vong trẻ em tại bệnh viện, trong đó tử vong của trẻ sơ sinh non tháng là 68,5%, xuất huyết não 2,8%[12]. 1.2. Cơ chế đông cầm máu 1.2.1. Sơ lược lịch sử nghiên cứu đông cầm máu [6], [15] Bình thư ng máu lưu thông trong cơ thể luôn ở dạng lỏng. Khi tổ chức bị thương tổn máu sẽ đông th nh cục ở vết thương v l m cho máu ngừng chảy, máu có thể đông rải rác ở các mạch máu trong một số bệnh về máu[30]. Những công trình nghiên cứu về hiện tượng n y trong suốt nhiều thập kỷ cho thấy rằng đông cầm máu l một quá trình diễn biến rất phức tạp. Y học đã tập trung nghiên cứu v đạt được những th nh tựu to lớn v khẳng định mối liên quan chặt chẽ giữa đông máu v cầm máu. Sự hình th nh cục máu để ngăn chặn máu chảy ra từ th nh mạch được Petit nêu ra từ những năm 1731. Tác giả cho rằng máu ngừng chảy l do tác dụng của cục máu. Khác với Petit, theo Morand (1736) cầm máu l do sự biến đổi chức năng của chính bản thân mạch máu bởi phản xạ co mạch, nhiều tác giả khác sau n y như Kutner v CS (1920) cũng có ý kiến tương tự. Năm 1805, Joner đưa ra cách giải thích về hiện tượng cầm máu như sau: cầm máu không thể coi như một hiệu ứng cơ học đơn giản, m l một hiện tượng do nhiều nguyên nhân gây ra, trong đó có sự co hẹp lòng mạch, có sự hình th nh cục máu v sự tác động của yếu tố thuộc hệ bạch huyết chỗ mạch máu bị tổn thương. Trải qua hơn 100 năm sau, Magnus (1923) cho rằng: cầm máu có thể được xem như một đặc tính của chính mạch máu v cục máu đông, không phải 5 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn l yếu tố chủ yếu có tác dụng cầm máu, tác giả cho rằng mạch máu có thể co mạnh đến mức l m bít lòng mạch v không cho máu thoát ra. Moravitz (1924) cho rằng đông máu không phải l yếu tố duy nhất trong việc kiểm soát cầm máu, trong việc cầm máu thì máu v mạch máu luôn có sự tác động qua lại lẫn nhau. Nhiều tác giả cũng có cùng quan điểm n y (Stegemann 1922, Tannenberg, Hermann 1927…) còn phát hiện được vai trò của tiểu cầu trong cầm máu. Ng y nay các tác giả cho rằng đông cầm máu có 3 yếu tố: ngoại mạch, nội mạch, v yếu tố mạch. 1.2.2. Sự phối hợp các thành phần trong cơ chế cầm máu [7],[8] Ba th nh phần chính của quá trình đông máu l mạch máu, tiểu cầu v các yếu tố đông máu huyết tương, không hoạt động độc lập riêng biệt m phối hợp tác động với nhau. - Tế b o nội mô phóng thích nhiều chất: tác động bởi tiểu cầu (như prostaglandin I2, adenosin diphotphat, khởi động đông máu (collagen, fibrinectin, yếu tố Von Willebrand) hòa tan fibrin, xúc tác ức chế thrombin, và ức chế khởi động hòa tan fibrin - Tiểu cầu l th nh phần cơ bản tham gia v o quá trình sinh lý cầm máu bằng cách phóng thích ADP, serotonin v calcium từ các hạt đặc, phóng thích fibrinogen, yếu tố V, kininogen trọng lượng phân tử cao, fibrinectin, yếu tố 4 tiểu cầu... Bề mặt tiểu cầu cung cấp th nh phần phospholipid để hội tụ các yếu tố đông máu, tiểu cầu kết tụ l m tăng khối nút cầm máu. Tiểu cầu cũng góp phần l m co mạch (bằng cách giải phóng serotonin) v trung hòa heparin. - Các yếu tố đông máu v phân hủy fibrin huyết tương được khởi động bởi các chất tiết v giải phóng từ tế b o nội mô. Thrombin tiêu fibrinogen để hình thành fibrin đơn phân (fibrinmonomer), các fibrin đơn phân trùng hợp hóa v hình th nh mạng lưới fibrin, các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K được hoạt hóa trên bề mặt phospholipid tiểu cầu bằng cách hợp th nh trong 6 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn nút cầm máu, thrombin trở nên bất hoạt. Các chất antithrobin III v đồng yếu tố heparin II cũng l m bất hoạt thrombin. - Thrombin cũng đóng vai trò như một chất điều hòa sinh học trung tâm, tăng cư ng sự kết tụ tiểu cầu, xúc tiến phản ứng phóng thích tiểu cầu v sinh ra một phản hồi sinh học để hình th nh thrombin nhiều hơn, nhanh hơn. Thrombin hoạt hóa yếu tố VIII v l m lưới fibrin không hòa tan. 1.2.3. Cơ chế đông cầm máu[6], [15], [21] - Sơ đồ cơ chế đông cầm máu (theo Hofbrand A.V J.E Pettit, Essential haematology, 3rd edition, 1993[40]) Thành mạch tổn thƣơng Bộc lộ collagen Yếu tố tổ chức Angiotensin Dính, phóng thích các yếu tố tiểu cầu Phospholipis tiểu cầu Serotonin Co mạch Thromboxan A2, ADP Ngƣng tập tiểu cầu Đinh cầm máu ban đầu Giảm lƣu máu lƣợng dòng Thrombin Đinh cầm máu ổn định Fibrin Dòng thác đông máu 7 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 1.2.3.1. Giai đoạn cầm máu tức thời [8] - Sự co thắt mạch máu: Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương (cắt đứt, vỡ, dập nát…) thì th nh mạch sẽ co thắt lại, sự co thắt n y kéo d i v mạnh ở các động mạch v tĩnh mạch lớn. Nh sự co thắt n y sẽ l m giảm bớt lượng máu bị mất khi máu chảy qua mạch máu tổn thương. - Sự th nh lập nút tiểu cầu: Khi mạch máu bị tổn thương để lộ ra lớp mô liên kết có nhiều phân tử collagen. Tiểu cầu bám dính v o lớp collagen, sau đó biến dạng v phóng thích những hạt nhỏ, b i tiết nhiều chất khác nhau, đặc biệt l ADP (adenozin diphosphat). Chất ADP l m gia tăng tính bám dính của tiểu cầu, l m cho các tiểu cầu khác di chuyển ngang qua nơi mạch máu bị tổn thương dính chùm v o nhau, tạo th nh nút chặn tiểu cầu theo cơ chế tự duy trì. - Các hạt trong tiểu cầu + Các hạt trong tiểu cầu chứa nhiều chất sẽ được phóng thích ra khi tiểu cầu ngưng tập hoặc tham gia v o quá trình ngưng tập. + Các hạt có nhiều ADP, calci v serotonin được phóng thích khi tiểu cầu bị kích thích. + Các hạt anpha chứa nhiều protein như yếu tố 4 tiểu cầu, yếu tố V, fibrinogen… được tiết ra khi tiểu cầu bị kích thích. Sự ngưng tập tiểu cầu: l sự gắn của tiểu cầu n y với các tiểu cầu khác nh thụ thể (receptor) GP IIb/IIIa . 1.2.3.2. Giai đoạn cầm máu duy trì Đông máu: - Giai đoạn 1: th nh lập phức hợp men Prothrombinaz. Đây l giai đoạn phức tạp v kéo d i nhất trong dây chuyền phản ứng gây đông máu. Prothrombinaz được th nh lập theo hai cơ chế nội sinh v ngoại sinh. 8 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn + Cơ chế ngoại sinh: mô tổn thương giải phóng ra yếu tố III v phospholipid của mô. Dưới tác dụng của yếu tố III, phospholipid của mô v sự có mặt của Ca++ yếu tố VII được hoạt hóa. Yếu tố VII hoạt hóa, yếu tố III v sự có mặt của Ca++ sẽ l m hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X được hoạt hóa với sự có mặt của Ca++, phospholipid của mô v yếu tố V, được hoạt hóa do throbin sẽ tạo th nh men Prothrombinaza ngoại sinh. + Cơ chế nội sinh: khi mạch máu tổn thương để lộ ra lớp collagen, sự tiếp xúc của yếu tố XII với lớp collagen l m hoạt hoá yếu tố XII, yếu tố XII hoạt hóa l m hoạt họa yếu tố XI. Yếu tố XI hoạt hóa, với sự có mặt của Ca++, sẽ l m hoạt hóa yếu tố IX. Khi yếu tố IX hoạt hóa v yếu tố VIII được hoạt hóa nh thrombin, cộng thêm sự có mặt của Ca++ và phosphlipid, sẽ l m hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa, với sự có mặt của Ca++, phosphlipid của tiểu cầu v yếu tố V được hoạt hóa nh thrombinaza nội sinh. - Giai đoạn 2: th nh lập thrombin - Giai đoạn 3: th nh lập fibrin Thrombin thủy phân phân tử fibrinogen để tạo th nh các monomer của fibrin và các fibrinopeptid (A và B), các monomer của fibrin tự trùng hợp tạo th nh những phân tử fibrin S (fibrin ho tan). Cuối cùng yếu tố XIII hoạt hóa Prothrombin Thrombin Hoạt hóa yếu tố XIII Prothrombinaz, Ca++ Fibrinogen Fibrin S Fibrin I Thrombin, Ca++ XIII hoạt hóa 9 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn l m cho mạng lưới polymer của fibrin S thành fibrin I ổn định (fibrin không hòa tan). - Giai đọan sau đông máu: Sự co cục máu: Sau khi máu đông một th i gian (3-4h), dưới tác dụng của men retractozym, các sợi huyết co lại, huyết thanh thoát ra, do đó thể tích cục máu đông giảm dần. Huyết thanh l huyết tương đã lấy hầu hết các yếu tố đông máu, cho nên huyết thanh không đông được. Khi cục máu co lại, các b của th nh mạch bị tổn thương được kéo sát lại với nhau, ngăn chặn sự chảy máu. Số lượng v chất lượng tiểu cầu, lượng fibrinogen ảnh đến tốc độ v khả năng co cục máu. Sự tan cục máu đông: Sau khi cục máu co một th i gian (36-48h) cục máu sẽ tan dần. Đó l hiện tượng phân ly fibrin dưới tác dụng của plasmin, m tiền chất của nó l plasminogen. Sau khi sợi huyết tiêu ho n to n thì th nh mạch trở lại l nh mạnh, máu lưu thông trở lại bình thư ng. 1.2.4. Một số chỉ số đông cầm máu Theo Tea Jung Sung đông cầm máu l quá trình điều tiết sự hình th nh v giải thể các cục máu đông, fibrin để bảo tồn to n vẹn mạch máu. Khi thấy trẻ sơ sinh bị xuất huyết m không do bị chấn thương cần phải nghĩ ngay đến RLĐCM, v nghi ng RLĐCM cần phải tiếp cận từng bước bao gồm l m các xét nghiệm s ng lọc ban đầu như th i gian prothrombin, th i gian thromboplastin từng phần hoạt hóa, tiểu cầu v fibrinogen[62]. 1.2.4.1. Tiểu cầu Sona-visler chỉ ra rằng giảm tiểu cầu l một vấn đề phổ biến ở trẻ sơ sinh bị bệnh khi đưa v o các đơn vị chăm sóc sơ sinh. Ông đã chỉ ra đặc điểm 10 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu v chức năng tiểu cầu, v những ảnh hưởng cũng như phản ứng của trẻ sơ sinh non tháng v đủ tháng[61]. Wasiluk so sánh chỉ số tiểu cầu ở trẻ sơ sinh non tháng v trẻ sơ sinh đủ tháng v chứng minh cho chúng ta thấy rằng tiểu cầu giảm ở những trẻ sơ sinh non tháng [66]. Cũng như các tế b o khác, mẫu tiểu cầu được tạo ra từ các tế b o gốc dòng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg) th nh nguyên mẫu tiểu cầu. Nguyên mẫu tiểu cầu phát triển nhanh về kích thước trong v i ng y với một nhân chứa nhiều DNA. B o tương tăng nhanh số lượng hình th nh nhiều phần tử tế b o l các tiểu cầu. Cuối cùng b o tương của mẫu tiểu cầu giải phóng nhiều tiểu cầu. Erythropoietin (EPO), IL-6 v IL 11 có vai trò l tác nhân cảm ứng hình th nh tiểu cầu. Thrombopoietin (TPO) l một protein có 353 acid amin có một số tương đồng với EPO v interferon alpha, beta kích thích tăng sinh mẫu tiểu cầu từ tế b o nguồn đầu dòng, kích thích mẫu tiểu cầu trưởng th nh tăng sinh tiểu cầu [15], [21]. Ở trẻ sơ sinh có tiểu cầu chứa các kháng nguyên, khác với kháng nguyên tiểu cầu ở mẹ, hiện tượng đồng miễn xảy ra trong th i gian có thai, qua tuần ho n thai- mẹ, cơ thể mẹ sản sinh kháng thể chống kháng nguyên tiểu cầu con, kháng nguyên n y qua tuần ho n thai- mẹ, gây đồng miễn dịch với tiểu cầu của thai, cơ chế bệnh sinh tương tự như bất đồng nhóm máu Rh mẹ con. Số lượng tiểu cầu nói chung ít thay đổi Trẻ sơ sinh số lượng tiểu cầu 150 - 400 x 109/L Ngo i tuổi sơ sinh, số lượng tiểu cầu 150 -300 x 109/L[11]. 1.2.4.2. Thời gian thrombin (PT) Test PT l test của đư ng đông máu ngoại sinh. Huyết tương có citrat được phục hồi calci v thêm yếu tố của mô (thromboplastin) trong cùng một th i gian v đo th i gian đông, sự nhạy cảm của test n y phụ thuộc v o nguồn gốc thromboplastin. Thromboplastin từ não ngư i nhậy cảm nhất v chuẩn 11 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn rộng. PT kéo d i do giảm yếu tố VII - giảm Vitamin K hoặc điều trị uống chất kháng đông. PT kéo d i với APTT bình thư ng l do giảm riêng biệt yếu tố VII. Điều n y có thể l do thiếu hụt bẩm sinh nhưng thư ng l do điều trị kháng đông, trước khi những yếu tố khác giảm xuống. - Giảm con đư ng chung: APTT v PT cùng kéo d i do yếu tố X, V, II. Test không nhậy cảm với sự chuyển hóa fibrinogen vì khối lượng lớn thrombin được sinh ra. - Có thể bị kéo d i trong điều trị bằng heparin - Trong hội chứng thận hư (do bị mất các yếu tố đông máu qua đư ng tiết niệu) - Bệnh thiếu fibrinogen - Tình trạng kém hấp thu Cung Thị Thu Thủy nghiên cứu trên 449 trẻ sơ sinh sinh ra tại Bệnh viện phụ sản Trung ương, thấy rằng trẻ mới sinh ng y đầu tỉ lệ prothrombin trung bình là 62,1% v 48% dưới mức bình thư ng, tỉ lệ Prothrombin thấp hơn ở trẻ sơ sinh non tháng v cân nặng lúc sinh thấp[19]. Seguin cho thấy giá trị trung bình PT là 14,5s khi lập bảng giá trị đông máu cho trẻ sơ sinh thiếu tháng, khi nghiên cứu 52 trẻ sơ sinh có tuổi thai 24-29 tuần [59]. 1.2.4.3. Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT) Nghiên cứu nhằm mục đích so sánh các yếu tố đông máu giữa ba nhóm trẻ sơ sinh có cân nặng khác nhau so với tuổi thai của Abdolahiil, trên 74 trẻ sinh non khỏe mạnh cho thấy tất cả các nhóm trẻ được nghiên cứu có giảm APTT, có ảnh hưởng bởi protein S v cân nặng lúc sinh[24] APTT l test của đông máu nội sinh m trong đó giai đoạn tiếp xúc của đông máu được hoạt hóa trước khi mẫu máu được phục hồi calci trong sự có mặt của chất thay thế tiểu cầu[21] 12 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn APTT kéo dài do - Thiếu hụt giai đoạn tiếp xúc, nếu thiếu hụt pha n y (yếu tố XI, XI) thư ng kéo d i APTT nhưng sự kéo d i n y không thực sự liên quan đến chảy máu. - Giảm yếu tố VIII hoặc IX- kéo d i APTT nhẹ hoặc vừa với PT bình thư ng nghĩa l giảm hoặc ức chế yếu tố hemophilia - Thiếu hụt con đư ng chung: PT v APTT kéo d i do giảm X, V, II. - Yếu tố ức chế: yếu tố ức chế đông máu mắc phải (ức chế XIII, kháng đông lupus). Test nhạy cảm với hoạt động của heparin l test đơn giản để theo dõi. 1.2.4.4. Fibrinogen. Fibrinogen l một protein huyết tương nồng độ cao trong máu, kích thước lớn dạng lỏng, có thể phân chia được, từ đó có thể tạo nên mạng lưới lớn của nút cầm máu[7]. Amato nghiên cứu trên 54 trẻ sơ sinh non tháng dưới 35 tuần tuổi thai, được theo dõi các chỉ số fibrinogen, th i gian prothrombin, th i gian thrombin, cho thấy fibrinogen ở mức thấp ở những trẻ dưới 30 tuần tuổi, v các trẻ n y có nguy cơ xuất huyết não rất cao[25]. Sentilhes L Nghiên cứu ảnh hưởng của tuổi thai lên hủy fibrin lên trẻ sơ sinh từ khi sinh ra đến 10 ngày sau sinh. Nghiên cứu thực hiện ở trẻ sơ sinh với nhiều lứa tuổi khác nhau, từ khi sinh ra cho đến 10 ngày sau sinh, kết luận sự phát triển của hủy fibrin đ n áp ở trẻ rất non trong vòng 10 ng y sau khi sinh có thể góp phần l m tăng nguy cơ xuất huyết não thất nhồi máu ở những trẻ sơ sinh[60]. 1.2.4.5. Vitamin K [49],[64] Nghiên cứu của Liu J trên trẻ sơ sinh non 35 tuần tuổi thai l trẻ có nguy cơ xuất huyết não rất cao, m nguyên nhân của nó l do rối loạn các yếu tố đông máu, một phần phụ thuộc v o nồng độ vitamin K trong cơ thể của trẻ, v vậy có thể tiêm vitamin K cho trẻ hoặc cho mẹ trước khi sinh l m giảm 13 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn nguy cơ xuất huyết não thất ở trẻ sơ sinh non tháng [47], có rất nhiều tác giả trên thế giới đã nghiên cứu về vitamin K, sự ảnh hưởng của vitamin K đến đông máu ở trẻ sinh non v tiêm vitamin K dự phòng RLĐCM ở trẻ sinh non[34],[44], nghiên cứu của El-Ganzoury xác định hiệu quả của việc tiêm vitamin K trước sinh, mức độ hoạt động của vitamin K v dự phòng xuất huyết trong não thất, nghiên cứu thực hiện trên 90 trẻ sinh non v chia th nh 3 nhóm, mỗi nhóm có 30 trẻ sinh non, nhóm mẹ được tiêm vitamin K trước sinh, nhóm mẹ không được tiêm vitamin K trước sinh, v nhóm trẻ sinh non khỏe mạnh không rõ tiêm vitamin K, kết quả cho thấy nhóm mẹ không được tiêm vitamin K trước sinh thì mức các yếu tố đông máu l thấp hơn cả [38]. - Nguyên nhân xuất huyết do thiếu vitamin K + Thiếu cung cấp: trẻ bú mẹ ho n to n, mẹ ăn kiêng, ăn thiếu rau xanh. + Vi khuẩn đư ng ruột bị rối loạn: tiêu chảy mạn, tắc ruột bẩm sinh. + Thiếu tổng hợp vitamin K: suy gan, nhiễm trùng, nhiễm độc. + Sử dụng thuốc kháng vitamin K. - Các yếu tố phụ thuộc v o vitamin K[42] + Các yếu tố II, VII, IX, X v 2 chất ức chế sinh lý l protein C v protein S l những yếu tố phụ thuộc v o vitamin K chúng được tổng hợp ở gan ở dạng tiền chất v chỉ khi có sự có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp ra chúng mới thực sự trọn vẹn + Cả 4 yếu tố yếu tố II, VII, IX, X đều l zymogen của các serin protease (men hoạt động), chúng không có hoạt tính enzyme ở trạng thái cơ bản, nhưng có thể biến đổi th nh các serin protease bằng sự phân cắt có lựa chọn hoặc 2 dây nối peptid Do tổng hợp ở gan nên nồng độ của yếu tố II, VII, IX, X trong huyết tương phản ánh trung th nh chức năng của các tế b o gan (với điều kiện đủ vitamin K). 14 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 1.2.4.6. Chỉ số INR ( International Normalized Ratio) Chỉ số INR l chỉ số bình thư ng hóa Quốc tế. Ngư i ta sử dụng tỉ lệ (hoặc th i gian) Prothrombin v INR để thăm dò to n bộ yếu tố đông máu ngoại sinh ( Yếu tố II,V, VII, X)[11] Chỉ số INR do tổ chức Y tế Thế giới xây dựng lên, l chỉ số báo th i gian đông máu v được tính INR = [PT bệnh nhân/PT chứng] Chỉ số Trung bình của INR l 0,9-1,1. 1.2.4.7. Các yếu tố đông máu và xét nghiệm sàng lọc ở sơ sinh. Hiện nay vẫn chưa có sự đồng thuận trong quan điểm giải thích đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng, việc đưa ra các chỉ số về PT, APTT, fibrinogen...cho trẻ non tháng riêng so với ngư i lớn v trẻ lớn vẫn có rất nhiều quan điểm khác nhau để có thể đưa ra chỉ số bình thư ng trong xét nghiệm đông máu ở trẻ sơ sinh non tháng[65]. Lúc mới sinh các yếu tố II,VII, X, IX, XI, XII đều thấp hơn bình thư ng, tỉ lệ prothrombin chỉ bằng 65 ± 20,4%, thấp nhất v o ng y thứ 3- 4 sau sinh, đạt mức bình thư ng sau 1 tuần. Theo Gross S. J, Stuart M. J (1977), “Hemostasis in the premature infant”, Clin Perinatol, 4 (2), pp. 259-304[39]. Các yếu tố đông máu Trị số bình thư ng Sơ sinh 28-31 tuần thai Sơ sinh 32-37 tuần thai Sơ sinh đủ tháng Th i gian đạt giá trị bình thư ng Fibrinogen (mg/dl) 150-400 215±218 226±23 246±18 Khi sinh II (%) 100 30±10 35±12 45±15 2-12 tháng V (%) 100 76±7 84±9 100±5 Khi sinh VII và X(%) 100 38±14 40±15 56±16 2-12 tháng 15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Các yếu tố đông máu Trị số bình thư ng Sơ sinh 28-31 tuần thai Sơ sinh 32-37 tuần thai Sơ sinh đủ tháng Th i gian đạt giá trị bình thư ng VIII (%) 100 90±15 140±10 168±12 Khi sinh IX (%) 100 27±10 - 28±8 3-9 tháng XI (%) 100 5-18 - 29-70 1-2 tháng XII (%) 100 - 30 51(25-70) 9-14 tháng XIII (%) 100 100 100 100 Khi sinh PT (giây) 12-14 23 17(12-21) 16(13-20) 1 tuần APTT(s) 44 7- 70 55±10 2-9 tháng TT (giây) 10 16-28 14(11-17) 12(10-16) Ít ngày 1.3. Đặc điểm đông cầm máu ở trẻ sơ sinh[8],[21] 1.3.1. Đặc điểm Cơ chế đông cầm máu ở trẻ sơ sinh không ho n to n giống như trẻ lớn và ngư i lớn, có một số đặc điểm như sau: * Mạch máu - Mao mạch mỏng manh hơn rất dễ bị tổn thương. - Sản sinh prostacyclin tăng * Tiểu cầu - Độ dính tiểu cầu tăng: do tăng nhiều yếu tố Willerbrand v trọng lượng phân tử của yếu Winllebrand tăng cao. - Sự kết tụ tiểu cầu bất thư ng: + Kết tụ với epinephrin giảm, do giảm thụ thể với epinephin. + Kết tụ với ristocetin tăng, do tăng WF tăng cao. + Hoạt hóa tiểu cầu tăng: vì nhiều thromboxan B2, β- thromboglubolin v yếu tố 4 tiểu cầu. 16 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn - Th i gian chảy máu: th i gian chảy máu bình thư ng vì tăng tương tác tiểu cầu - th nh mạch, do tăng yếu tố Von Willebrand cao v kích thước hồng cầu lớn - Ở trẻ sơ sinh khi bị hạ thân nhiệt tiểu cầu sẽ bị giữ lại trong hệ thống tuần ho n các cơ quan nội tạng, tiểu cầu sẽ được giải phóng khi thân nhiệt trở về bình thư ng sau một gi , hạ thân nhiệt sẽ l m thay đổi cấu trúc v chức năng của tiểu cầu. * Đông máu - Sinh thrombin chậm - Tỉ lệ ức chế thrombin thấp hơn - Tăng thanh thải các protein đông máu hoạt hóa - Giảm các yếu tố phụ thuộc vitamin K - Giảm antithrombin III, protein C v proteinS to n bộ * Tiêu fibrin - Giảm glasminogen - Giảm α2- antiplasmin - Tăng chất hoạt hoá plasminogen tổ chức - Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen. * Thiếu hụt chất ức chế - Bẩm sinh: thiếu protein C, protein S, antithrombin III, thiếu đồng yếu tố heparin II. - Mắc phải: bất thư ng th nh mạch máu, rối loạn dòng máu do tăng độ nhớt, tăng đông, nhiễm khuẩn, sốc. 1.3.2. Một số bệnh RLĐCM sơ sinh 1.3.2.1. Giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu l một nguyên nhân hay gặp nhất của giảm cầm máu do bẩm sinh hoặc do mắc phải. 17 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn - Giảm tiểu cầu bẩm sinh hoặc di truyền + Hội chứng Fanconi + Giảm tiểu cầu, giảm mẫu tiểu cầu + Hội chứng Wiskott- Aldrich + Bất thư ng May- Hegglin + Hội chứng Bernard- Soulier * Giảm tiểu cầu mắc phải + Đ i sống tiểu cầu ngắn + Ban xuất huyết giảm tiểu cầu nguyên phát + Giảm tiều cầu miễn dịch phối hợp với bệnh tự miễn khác + Thuốc gây giảm tiểu cầu + Nhiễm khuẩn + Truyền máu ồ ạt + DIC + Cư ng lách - Giảm sản xuất tiểu cầu + Thiếu máu bất sản + Thâm nhiễm tủy xương: bệnh máu( lơxemi, lymphoma…) + Hội chứng rối loạn sinh tủy 1.3.2.2. RLĐCM di truyền[8] * Hemophili A: L một rối loạn liên quan đến giới tính do giảm yếu tố VIII, nó chiếm 85% hemophilia v có tỉ lệ 20/100.000 đ n ông, bệnh cảnh phong phú từ trạng thái nặng với chảy máu tự phát 2-4 lần trong tháng, đến trạng thái nhẹ chảy máu thư ng chỉ xuất hiện sau chấn thương. * Hemophili B