10720_Phân tích dược động học quần thể của ceftazidim trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THU HUẾ

PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC
QUẦN THỂ CỦA CEFTAZIDIM
TRÊN BỆNH NHÂN MẮC ĐỢT CẤP
BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THU HUẾ
1401263

PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC
QUẦN THỂ CỦA CEFTAZIDIM
TRÊN BỆNH NHÂN MẮC ĐỢT CẤP
BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. ThS.NCS. Nguyễn Thu Minh
Nơi thực hiện
1. Bệnh viện Bạch Mai
2. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
HÀ NỘI – 2019

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN
LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến những người
thầy đã hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh –
Giảng viên bộ môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia và TS. Vũ
Đình Hòa – Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR
Quốc gia là người đã tận tình hướng dẫn về cả kiến thức và phương pháp luận, luôn sát
sao, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp
này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và lời cám ơn tới ThS.NCS. Nguyễn Thu
Minh – Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, người hướng dẫn đã trực tiếp
tham gia và góp rất nhiều công sức trong nghiên cứu này của tôi.
Tôi xin gửi lời cám ơn đến GS.TS. Ngô Quý Châu – Giám đốc Trung tâm Hô
hấp, Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai và các thầy cô trong Ban giám đốc Trung tâm
Hô hấp cùng tập thể các bác sĩ, điều dưỡng của Trung tâm Hô hấp, Khoa Vi sinh,
Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình lấy
mẫu và thu thập số liệu cho đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ môn Hóa Phân tích & Độc chất, trường Đại học
Dược Hà Nội, đặc biệt là TS. Lê Đình Chi và ThS. Vũ Ngân Bình, cùng các bạn
Phạm Lan Hương, Phạm Thị Nhật Anh đã luôn hỗ trợ cho tôi trong công tác bảo quản
và định lượng mẫu nghiên cứu.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội, DS.
Nguyễn Hoàng Anh cùng các anh chị ở Trung tâm DI & ADR Quốc gia, bạn Trương
Anh Quân cùng những người bạn của tôi ở Đại học Dược Hà Nội, là những người sẵn
sàng giúp đỡ, chia sẻ kiến thức, cũng như động viên tinh thần tôi vượt qua những khó
khăn trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận này.
Cuối cùng, tôi xin gửi cám ơn chân thành đến bố mẹ cùng cả gia đình, những
người bạn thân thiết của tôi đã luôn yêu thương, ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập
và cũng như trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2019
Sinh viên
Ngô Thu Huế
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

MỤC LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………………..
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ……………………………………………………………………………..
3
1.1. Đặc điểm bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính…………………………………………………..
3
1.1.1. Định nghĩa………………………………………………………………………………………….
3
1.1.2. Dịch tễ học …………………………………………………………………………………………
3
1.1.3. Đợt cấp BPTNMT ………………………………………………………………………………
4
1.2. Đặc điểm dược lý của ceftazidim ……………………………………………………………..
9
1.2.1. Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng ……………………………………………………..
9
1.2.2. Đặc điểm dược động học của ceftazidim………………………………………………
10
1.2.3. Đặc điểm dược lực học của ceftazidim ………………………………………………..
10
1.2.4. Đặc điểm dược động học/ dược lực học (PK/PD) của ceftazidim ……………
11
1.3. Biến thiên dược động học kháng sinh ceftazidim trên bệnh nhân đợt cấp
BPTNMT
…………………………………………………………………………………………………….
11
1.3.1. Ảnh hưởng của đặc điểm bệnh nhân đến dược động học của ceftazidim ….
12
1.3.2. Tổng quan các nghiên cứu mô hình dược động học quần thể của ceftazidim
………………………………………………………………………………………………………………..
14
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………..
17
2.1. Đối tượng nghiên cứu
…………………………………………………………………………….
17
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
…………………………………………………………………………..
17
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
…………………………………………………………………………….
17
2.2. Phương pháp nghiên cứu
……………………………………………………………………….
17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………………..
17
2.2.2. Cách thức thu thập số liệu ………………………………………………………………….
18
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
……………………………………………………………………………
20
2.2.4. Quy trình phân tích số liệu và xây dựng mô hình dược động học quần thể
.
21
2.2.5. Mô phỏng mục tiêu đạt đích PK/PD
…………………………………………………….
26
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
…………………………………………………………..
27
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………………
28
3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu……………………………………………
28
3.1.1. Thông tin thu mẫu dược động học
……………………………………………………….
28
3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ………………………………………….
29
3.1.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh tại thời điểm lấy mẫu dược động học
………..
30
3.2. Xây dựng mô hình dược động học ceftazidim trên bệnh nhân mắc đợt cấp
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai …..
31
3.2.1. Đặc điểm nồng độ thuốc trong mẫu nghiên cứu
…………………………………….
31
3.2.2. Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc
…………………………………………..
32
3.2.3. Khớp mô hình thống kê mô tả sai số dự đoán ……………………………………….
32
3.2.4. Mô hình dược động học cơ bản …………………………………………………………..
33
3.2.5. Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán
…………………………………………………..
34
3.3. Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD …………………………………………
39
3.3.1. Mô phỏng đạt mục tiêu %fT>MIC với các chế độ liều khác nhau …………..
39
3.3.2. Mô phỏng đạt mục tiêu %fT>MIC với các thời gian truyền khác nhau…….
41
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………….
44
4.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu …………………………
44
4.1.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ………………………………..
44
4.1.2. Đặc điểm sử dụng ceftazidim tại thời điểm lấy mẫu dược động học ………..
45
4.2. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………
45
4.3. Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản
……………………………………………
47
4.3.1. Số ngăn mô hình ……………………………………………………………………………….
47
4.3.2. Giả định phân phối của thông số mô hình …………………………………………….
47
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

4.3.3. Mô hình sai số dự đoán
………………………………………………………………………
47
4.4. Bàn luận về các yếu tố khảo sát để đưa vào mô hình ………………………………
48
4.5. Bàn luận về mô hình dược động học cuối cùng
……………………………………….
48
4.5.1. Kết quả về thể tích phân bố của ceftazidim
…………………………………………..
48
4.5.2. Kết quả về độ thanh thải của ceftazidim
……………………………………………….
49
4.5.3. Các yếu tố dự đoán cho mô hình cuối ………………………………………………….
49
4.5.4. Bàn luận về tính tin cậy và dự đoán của mô hình
…………………………………..
50
4.6. Bàn luận về kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD
……………………….
51
4.6.1. Kết quả mô phỏng với các chế độ liều khác nhau ………………………………….
51
4.6.2. Kết quả mô phỏng với các thời gian truyền khác nhau …………………………..
52
4.7. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
…………………………………………….
54
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
………………………………………………………………………….
56
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
BPTNMT
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
GOLD

Chiến lược toàn cầu cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
ATS/ERS
Hội Lồng ngực Hoa kỳ và Hội phổi châu Âu

(American Thoracic Society/ European Respiratory Society)
EUCAST
Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của châu Âu
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
CLSI
Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ

(Clinical & Laboratory Standards Institute)
MIC
Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration)
%fT>MIC
Tỷ lệ thời gian duy trì nồng độ thuốc trên nồng độ ức chế tối thiểu so với
khoảng đưa liều
PK/PD
Thông số dược động học/ dược lực học (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic)
FFM
Cân nặng trừ mỡ (Fat free mass)
TBW
Cân nặng thực (Total body weight)
IBW
Cân nặng lý tưởng (Ideal body weight)
ABW
Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted body weight)
Scr

Nồng độ creatinin huyết thanh
CLcr
Độ thanh thải creatinin
CLcr-CG
Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft-Gault
CLcr-MDRD Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Modified Diet Renal Disease
SE

Sai số chuẩn (Standard error)
RSE
Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)
TDM
Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring)
Cindpred
Nồng độ ước đoán bởi thông số cá thể
Cpoppred
Nồng độ ước đoán bởi thông số cá thể
Cobs
Nồng độ quan sát
LRT
Likeghood ratio test
LL

Loglikelihood
AIC

Điểm Akaike information criterion
BIC

Điểm Bayesion information criterion
BICc
Điểm corrected Bayesian Information Criteria
IWRES
Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số
(Individual weighted residual error)
PWRES
Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số
(Population weighted residual error )
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Kết quả nuôi cấy đờm từ các thử nghiệm lâm sàng
…………………………………..
6
Bảng 1.2 Điểm gãy nhạy cảm của ceftazidim theo dữ liệu của EUCAST và CLSI …..
11
Bảng 1.3 Tóm tắt các nghiên cứu về dược động học của ceftazidim
……………………….
15
Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu …………………………………………..
29
Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng ceftazidim tại thời điểm lấy mẫu dược động học …………
30
Bảng 3.3 Kết quả khớp mô hình dược động học cấu trúc ………………………………………
32
Bảng 3.4 Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán
………………………………..
33
Bảng 3.5 Kết quả thông số mô hình cơ bản …………………………………………………………
34
Bảng 3.6 Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận
……………………………..
34
Bảng 3.7 Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các cặp yếu tố liên tục bằng hệ số
tương quan R ……………………………………………………………………………………..
35
Bảng 3.8 Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các yếu tố liên tục – phân hạng bằng trị
số p …………………………………………………………………………………………………..
35
Bảng 3.9 Kết quả thông số mô hình cuối cùng …………………………………………………….
36

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Phác đồ kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT nhập viện mức độ trung bình và
nặng ……………………………………………………………………………………………………
8
Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của ceftazidim …………………………………………………………….
9
Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………….
17
Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế lấy mẫu …………………………………………………………………………
19
Hình 3.1 Kết quả thu nhận bệnh nhân và lấy mẫu dược động học
…………………………..
28
Hình 3.2 Đặc điểm nồng độ thuốc ceftazidim
………………………………………………………
31
Hình 3.3 Khớp nồng độ dự đoán của thông số quần thể (bên trái) và thông số cá thể
(bên phải) – nồng độ quan sát của mô hình cuối …………………………………….
37
Hình 3.4 Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) …………………………………………………
37
Hình 3.5 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của
PWRES, IWRES, NPDE
……………………………………………………………………..
38
Hình 3.6 Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải ceftatzidim
………………
39
Hình 3.7 Khả năng đạt 60% fT>MIC với các mức liều khác nhau ………………………….
39
Hình 3.8 Khả năng đạt 100%fT>MIC với các mức liều khác nhau …………………………
40
Hình 3.9 Khả năng đạt 60% fT>MIC với các thời gian truyền khác nhau
………………..
41
Hình 3.10 Khả năng đạt 100%fT>MIC với các thời gian truyền khác nhau……………..
42
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý hô hấp mạn tính đặc trưng
bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không có khả năng hồi phục hoàn toàn, sự cản trở
thông khí này thường tiến triển từ từ và liên quan đến phản ứng viêm bất thường tại
phổi với các hạt bụi hoặc khí độc hại mà trong đó khói thuốc lá, thuốc lào là các tác
nhân hàng đầu [1].
Trên thế giới, BPTNMT hiện nay là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 4 và
được dự báo sẽ đứng thứ 3 vào năm 2020 [60]. Tỷ lệ mắc BPTNMT ở Việt Nam là cao
nhất trong khu vực Châu Á Thái Bình Dương (khoảng 6,7%) và một số nghiên cứu
cho thấy tỷ lệ này tiếp tục có chiều hướng tăng theo xu hướng chung của thế giới [46].
BPTNMT là một bệnh mạn tính, xen kẽ giữa những giai đoạn ổn định là đợt cấp có thể
gây đe dọa tính mạng người bệnh. Đợt cấp BPTNMT gây ảnh hưởng lớn đến chất
lượng sống ở bệnh nhân và là gánh nặng bệnh tật cho xã hội do bệnh nhân bị giảm khả
năng tự sinh hoạt và cần có người chăm sóc [86]. Tại Việt Nam, Trung tâm Hô hấp –
Bệnh viện Bạch Mai là một trong những cơ sở điều trị các bệnh lý hô hấp hàng đầu cả
nước. Trong giai đoạn 1996 – 2000, tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán đợt cấp BPTNMT
chiếm 25,1% trong tổng số 3606 bệnh nhân điều trị tại Trung tâm (đứng hàng đầu trong
các bệnh lý về phổi) [3].
Trong đợt cấp BPTNMT, sự tăng tiết đờm mủ thường do bội nhiễm vi khuẩn
(50-70%) do đó điều trị kháng sinh sẽ giúp cải thiện triệu chứng và bảo tồn chức năng
phổi, phòng ngừa biến chứng nhiễm khuẩn toàn thân [85]. Trong số các kháng sinh
được khuyến cáo để điều trị đợt cấp BPTNMT, ceftazidim là kháng sinh được chỉ định
cho các bệnh nhân có nghi ngờ nhiễm khuẩn và có nguy cơ nhiễm Pseudomonas
aeruginosa.
Ceftazidim là kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, có hoạt tính phụ thuộc thời gian
trong đó tỷ lệ thời gian duy trì nồng độ thuốc trên nồng độ ức chế tối thiểu so với
khoảng đưa liều (%fT>MIC) là thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) phản
ánh hiệu lực diệt khuẩn của thuốc. Các nghiên cứu cho thấy cần đạt tỷ lệ %fT>MIC
60-70% để đảm bảo hiệu quả điều trị [76] [83]. Tuy nhiên, do tác động của sự thay đổi
sinh lý bệnh trên quần thể bệnh nhân BPTNMT, dược động học kháng sinh trên bệnh
nhân biến đổi khá phức tạp giữa các bệnh nhân cũng như giữa các thời điểm dùng
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

2

thuốc. Bên cạnh việc làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính của thuốc, các thay đổi này
còn có thể gây ra tình trạng không đạt nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến thất bại điều
trị hoặc tăng nguy cơ vi khuẩn đề kháng kháng sinh [59]. Vì vậy, theo dõi dược động
học của thuốc trên bệnh nhân là vấn đề cần thiết để tối ưu hóa hiệu quả điều trị với
ceftazidim trên bệnh nhân BPTNMT.
Theo ghi nhận của chúng tôi, hiện trên thế giới chưa có nhiều nghiên cứu về thay
đổi dược động học của ceftazidim trên bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT và ảnh
hưởng lên khả năng đạt đích nồng độ điều trị của thuốc. Hướng tiếp cận phù hợp hiện
nay là áp dụng phân tích dược động học quần thể nhằm xác định các thông số dược
động học quẩn thể của thuốc trên bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT, đồng thời xác
định các yếu tố giúp dự đoán biến thiên thông số dược động học giữa các cá thể. Dựa
trên các kết quả này, có thể thực hiện mô phỏng với các chế độ liều và thời gian truyền
khác nhau để tối ưu hóa việc sử dụng thuốc [36] [77].
Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Phân tích dược động học
quần thể của ceftazidim trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
tại Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:
1. Phân tích dược động học quần thể của ceftazidim trên bệnh nhân đợt cấp
BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai.
2. Mô phỏng PK/PD của ceftazidim trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT tại Trung
tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai.
Với kết quả nghiên cứu này, chúng tôi hy vọng góp phần vào việc nâng cao hiệu
quả sử dụng kháng sinh trong thực hành, đồng thời là tiền đề cho những can thiệp xây
dựng và triển khai các phác đồ kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT sau này.

Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
1.1.1. Định nghĩa
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý hô hấp mạn tính có thể dự
phòng và điều trị được. Bệnh được đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không
có khả năng hồi phục hoàn toàn, tình trạng này thường tiến triển từ từ và liên quan đến
phản ứng viêm bất thường của phổi do các hạt bụi hoặc khí độc hại mà trong đó khói
thuốc lá, thuốc lào là các tác nhân hàng đầu [1]. Các triệu chứng hô hấp thường gặp
nhất bao gồm khó thở, ho và tăng tiết đờm [86].
1.1.2. Dịch tễ học
Trên thế giới, BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 4 và được dự báo
sẽ trở thành nguyên nhân hàng thứ 3 vào năm 2020 [60]. Đã có hơn 3 triệu người tử
vong do BPTNMT vào năm 2012, chiếm 6% số ca tử vong trên thế giới. Mặc dù có tỷ
lệ mắc cao ở các nước phát triển nhưng 90% bệnh nhân tử vong do BPTNMT là ở các
nước thu nhập trung bình và thấp [60].
Tại khu vực châu Á Thái Bình Dương, một số nghiên cứu về dịch tễ học
BPTNMT cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT cao nhất tại Việt Nam (khoảng 6,7 %) và thấp
nhất ở Hồng Kông, Singapore (khoảng 3,5%) [46]. Một nghiên cứu dịch tễ về
BPTNMT toàn quốc đã được Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự thực hiện năm 2007 trên
25.000 bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên tại 70 điểm thuộc 48 tỉnh thành phố tại Việt Nam.
Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT chung trên cả nước ở tất cả các độ tuổi nghiên
cứu là 2,2%, trong đó tỷ lệ mắc BPTNMT ở nam là 3,4% và nữ là 1,1% [12]. Nghiên
cứu dịch tễ học của Ngô Quý Châu và cộng sự trên BPTNMT trong cộng đồng dân cư
tại thành phố Hà Nội có độ tuổi từ 40 tuổi trở lên cũng ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh chung
là 2%, trong đó ở nam giới là 3,4% và ở nữ giới là 0,7% [4].
BPTNMT là một bệnh mạn tính, xen kẽ giữa những giai đoạn ổn định là đợt cấp
có thể gây đe dọa tính mạng người bệnh. Nghiên cứu của Hurst và cộng sự theo dõi
1679 bệnh nhân mắc BPTNMT trong vòng 3 năm đã ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân mắc đợt
cấp BPTNMT tăng theo mức độ nặng của bệnh và theo số năm mắc bệnh. Trong năm
đầu tiên tiến hành nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT mức độ trung bình và nặng
có từ 2 đợt cấp trở lên lần lượt là 22% và 47%. Bên cạnh đó, 84% bệnh nhân xuất hiện
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

4

đợt cấp trong năm đầu tiên sẽ có đợt cấp trong năm tiếp theo [48]. Tại Trung tâm Hô
hấp – Bệnh viện Bạch Mai, trong số 3606 bệnh nhân vào điều trị từ năm 1996 đến năm
2000, tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán đợt cấp BPTNMT tại thời điểm nhập viện là
25,1%, đứng đầu trong nhóm các bệnh lý về phổi [3].
Từ thực tế trên, việc nghiên cứu về BPTNMT đã trở thành vấn đề thời sự trên toàn
thế giới, đặc biệt là nghiên cứu về đợt cấp của BPTNMT.
1.1.3. Đợt cấp BPTNMT
1.1.3.1. Định nghĩa và phân loại mức độ nặng của bệnh
Định nghĩa
Cho đến nay vẫn chưa có thống nhất về định nghĩa đợt cấp BPTNMT do tình trạng
này có nhiều nguyên nhân và các mức độ nghiêm trọng khác nhau. Một số định nghĩa
phổ biến về đợt cấp BPTNMT như sau:
– Theo Anthonisen và cộng sự (1987): “Đợt cấp BPTNMT được biểu hiện bằng
ba triệu chứng chính: khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm nhầy mủ” [14].
– Theo định nghĩa của tổ chức Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính 2019 (GOLD): “Đợt cấp BPTNMT là tình trạng cấp tính làm nặng thêm tình trạng
hô hấp của bệnh nhân và đòi hỏi phải thay đổi thuốc điều trị thường ngày trên bệnh
nhân BPTNMT” [86].
– Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị do Bộ Y tế ban hành (2018): “Đợt cấp
BPTNMT là tình trạng thay đổi cấp tính các biểu hiện lâm sàng: khó thở tăng, ho tăng,
khạc đờm tăng và hoặc thay đổi màu sắc của đờm. Những biến đổi này đòi hỏi phải có
thay đổi trong điều trị” [1].
Mặc dù có nhiều điểm chưa thống nhất, có thể thấy các định nghĩa về đợt cấp có
hai điểm chung: (1) triệu chứng bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tiến triển xấu đi, và (2)
cần sự thay đổi trong điều trị so với điều trị hàng ngày trên bệnh nhân.
Đánh giá mức độ nặng của bệnh
Nhiều nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của việc đánh giá mức độ nặng
trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT để xác định phác đồ và ưu tiên điều trị. Các thang
điểm khác nhau cũng được sử dụng để phân loại mức độ nặng trong BPTNMT, trong
đó có hai thang điểm được sử dụng nhiều nhất là thang điểm Anthonisen và khuyến
cáo của Hội Lồng ngực Hoa kỳ và Hội phổi châu Âu (ATS/ERS) sửa đổi [1].
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

5

Phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn Anthonisen:
– Mức độ nặng: khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm chuyển thành đờm mủ.
– Mức độ trung bình: Có 2 trong số 3 triệu chứng của mức độ nặng.
– Mức độ nhẹ: Có 1 trong số triệu chứng của mức độ nặng và có các triệu chứng khác:
ho, tiếng rít, sốt đã loại trừ nguyên nhân khác, có nhiễm khuẩn đường hô hấp trên 5
ngày trước, nhịp thở, nhịp tim tăng > 20% so với ban đầu.
Phân loại mức độ nặng của đợt cấp theo ATS/ERS sửa đổi:
– Mức độ nhẹ: Có thể kiểm soát bằng việc tăng liều các thuốc điều trị hàng ngày.
– Mức độ trung bình: Cần điều trị corticosteroid toàn thân hoặc kháng sinh.
– Mức độ nặng: Cần nhập viện hoặc khám cấp cứu.
1.1.3.2. Sinh bệnh học của đợt cấp BPTNMT
Kết quả nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh đặc trưng chủ yếu của
BPTNMT là các đợt viêm đường hô hấp cấp tính xen lẫn các đợt viêm mạn tính.
Nhiều tế bào viêm như bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào,
các tế bào lympho T, CD4, CD8, yếu tố hoại tử khối u TNFα, leukotrien B4 và
interleukin-8 (IL-8) đều đóng vai trò quan trọng và được tìm thấy trong đờm, dịch rửa
phế quản phế nang, trong mảnh sinh thiết phế quản của bệnh nhân. Số lượng các tế bào
này cũng tăng lên rõ rệt trong các đợt cấp BPTNMT [23].
Đợt cấp của BPTNMT làm trầm trọng thêm tình trạng viêm đường thở. Quá trình
viêm cùng với sự gia tăng các chất trung gian hóa học tiền viêm, tập trung bạch cầu,
giải phóng các cytokine dẫn đến phá hủy mô, từ đó gây viêm, tăng bài tiết chất nhầy
đường hô hấp, co thắt phế quản và phù nề niêm mạc phế quản. Sự xấu đi của tình trạng
viêm nhiễm trong đợt cấp BPTNMT được coi là nguyên nhân gây diễn biến xấu về
chức năng hô hấp cũng như các triệu chứng lâm sàng trên bệnh nhân [23].
1.1.3.3. Nguyên nhân gây đợt cấp BPTNMT
Nguyên nhân chủ yếu được xác định trong các đợt cấp BPTNMT là nhiễm virus,
nhiễm trùng do vi khuẩn và các chất gây ô nhiễm không khí (chủ yếu là bụi) nhưng có
đến một phần ba đợt kịch phát nặng không xác định được nguyên nhân [6] [73] [86].
Nhiễm vi khuẩn là nguyên nhân chính và có vai trò quan trọng nhất trong các đợt
cấp của bệnh. Các nghiên cứu cho thấy có khoảng 50-70% nguyên nhân đợt cấp
BPTNMT là do nhiễm vi khuẩn, các tác nhân thường gặp nhất (chiếm từ 85-95% số
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

6

trường hợp) bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Moraxella
catarrhalis, Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumanii [25] [45] [70] . Trong đó,
Pseudomonas aeruginosa là vi khuẩn đã được nhiều nghiên cứu khác trên thế giới ghi
nhận với tỷ lệ cao từ đờm của bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT (Bảng 1.1).
Bảng 1.1 Kết quả nuôi cấy đờm từ các thử nghiệm lâm sàng
Năm
Nước
Số lượng mẫu
đờm nuôi cấy
Tỷ lệ bệnh nhân dương tính
với P.aeruginosa (%)
TLTK
1997 Mỹ
478
3,8
[53] 1998 Mỹ và Hà Lan
234
4,8
[24] 1999 Châu Âu, Châu
Phi và Bắc Mỹ
832
5,2
[84] 1999 Hà Lan
124
8,9
[32] 2001 Tunisia
93
4,3
[69] 2002 Anh
29
10,3
[74] 2003 Tây Ban Nha
90
13,3
[63] 2003 Hà Lan
85
15,3
[45] 2006 Ý
64
6,25
[72] Tại trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai, kết quả nghiên cứu của Nguyễn
Hương Giang năm 2012 cho thấy tỷ lệ gặp Pseudomonas aeruginosa chiếm 18,2% số
trường hợp có kết quả cấy đờm dương tính của bệnh nhân BPTNMT cấp [5]. Kết quả
này cũng tương đồng với kết quả của Nguyễn Mạnh Thắng năm 2017 nghiên cứu trên
cùng đối tượng bệnh nhân tại trung tâm Hô hấp [10]. Tuy nhiên, tỷ lệ dương tính với
P.aeruginosa đã tăng lên đáng kể, chiếm 40% trong số lượng mẫu đờm nuôi cấy
dương tính. Như vậy, P.aeruginosa là căn nguyễn nhiễm khuẩn quan trọng trong đợt
cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai.
1.1.3.4. Điều trị đợt cấp BPTNMT
Mục tiêu điều trị trong đợt cấp BPTNMT là giảm thiểu hậu quả của đợt cấp và
dự phòng sự xuất hiện các đợt cấp tiếp theo [86]. Từ năm 2008, với những bằng chứng
mới về căn nguyên vi sinh gây đợt cấp BPTNMT và các nghiên cứu đánh giá sử dụng
kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT [38] [93] [98], các hướng dẫn điều trị được biên
soạn bởi các tổ chức Quốc tế cũng như tại Việt Nam đã khuyến cáo việc sử dụng
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

7

kháng sinh nhằm làm giảm nhiễm trùng đường hô hấp, giảm biến chứng nhiễm trùng
toàn thân.
Theo khuyến cáo phác đồ điều trị đợt cấp BPTNMT của GOLD 2019 cũng như
của Bộ Y tế, các phác đồ kháng sinh được chỉ định khi bệnh nhân có chẩn đoán đợt
cấp Anthonisen mức độ trung bình hoặc nặng (có dấu hiệu đờm mủ) [1] [86]. Phác đồ
kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT theo hướng dẫn của Bộ y tế được trình bày tại Hình
1.1 [1].
Theo đó, ceftazidim được chỉ định khi bệnh nhân được chẩn đoán đợt cấp
BPTNMT mức độ trung bình hoặc nặng kèm có 1 trong các yếu tố nguy cơ sau trở lên:
(1) Tuổi > 65, (2) FEV1 <50%; (3) ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12 tháng trước; (4) có bệnh tim mạch. Tuy nhiên, ceftazidim được ưu tiên chỉ định trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ nhiễm Pseudomonas aeruginosa, bao gồm [1]: • Có bằng chứng BPTNMT nặng, FEV1 ban đầu < 50%. • Đã phân lập được Pseudomonas aeruginosa trong đờm từ lần khám, điều trị trước. • Có giãn phế quản kèm theo. • Dùng kháng sinh thường xuyên. • Nhập viện thường xuyên. • Có dùng thường xuyên corticoid toàn thân. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 8 Có Không Amoxicilin/acid clavulanic HOẶC cefuroxim HOẶC fluroquinolon như: moxifloxacin; levofloxacin Ciprofloxacin truyền TM HOẶC levofloxacin 750mg, uống hoặc TM, HOẶC cefepim TM, HOẶC ceftazidim TM, HOẶC piperacillin-tazobactam TM, HOẶC carbapenem nhóm 2 HOẶC phối hợp kháng sinh nhóm betalactam với nhóm quinolone, hoặc aminoglycosid Levofloxacin 750mg, uống hoặc TM, HOẶC moxifloxacin uống hoặc TM HOẶC ceftazidim TM, HOẶC cefotaxim TM, HOẶC carbapenem nhóm 1 hoặc phối hợp kháng sinh nhóm betalactam với nhóm quinolon, hoặc aminoglycosid Đợt cấp BPTNMT Mức độ trung bình và nặng Có ít nhất 2 trong 3 triệu chứng chính: khó thở tăng, lượng đờm tăng, đờm mủ tăng BPTNMT không có biến chứng: Không có yếu tố nguy cơ: tuổi <65; FEV1>50%; <3 đợt cấp/năm; không có bệnh tim. BPTNMT có biến chứng: Có ≥ 1 yếu tố nguy cơ: tuổi >65;
FEV1<50%; >3 đợt cấp/năm; có
bệnh tim.
Có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa
Tình trạng lâm sàng xấu đi hoặc đáp ứng không tốt sau 72 giờ
Đánh giá lại
Hình 1.1 Phác đồ kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT nhập viện mức độ trung bình và nặng
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

9

1.2. Đặc điểm dược lý của ceftazidim
1.2.1. Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng
1.2.1.1. Cấu trúc hóa học
Ceftazidim là một kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ
ba, được đưa vào thực hành lâm sàng từ năm 1980 [2] [40]. Danh pháp hóa học của
ceftazidim là (6R, 7R, Z) -7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxypropan-2-
yloxyimino) acetamido) -8-oxo-3- (pyrindium -1-ylmethyl) -5-thia-1-aza-bicyclo
(4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylate với cấu trúc hóa học được biểu diễn tại Hình 1.2.

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của ceftazidim
Ceftazidim có cấu trúc hóa học chung của nhóm cephalosporin. Nhóm 2-
aminothiazole cải thiện ái lực gắn kết với protein gắn với penicillin (PBP) -3 của các
vi khuẩn gram âm giống như các thuốc khác cùng nhóm (cefotaxim, cefmenoxim và
ceftriaxon) [66] [97]. Bên cạnh đó, trong phân tử ceftazidim, nhóm iminomethoxy đã
được thay thế bằng một nhóm propylcarboxy. Đồng thời, kháng sinh này có nhóm
pyridinium tích điện làm tăng khả năng hòa tan trong nước, tương tự như cephaloridin.
Đặc biệt, nhóm aminothiazolyl tăng cường ái lực của thuốc đối với các protein gắn
penicillin của các chủng liên cầu và gram âm, trong khi chuỗi bên propylcarboxy làm
tăng tính ổn định beta-lactamase của ceftazidim và tăng hoạt tính chống lại
Pseudomonas aeruginosa [66] [97]. Tuy nhiên, nhóm carboxy làm giảm hoạt tính trên
các vi khuẩn gram dương.
1.2.1.2. Cơ chế tác dụng
Ceftazidim có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào vi
khuẩn. Tương tự các β-lactam khác, kháng sinh này liên kết với các protein gắn
penicillin (PBP) để tạo thành các acyl-enzym liên kết cộng hóa trị. Sự bất hoạt các
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

10

PBP làm cho vách tế bào vi khuẩn trở nên yếu đi, cuối cùng tế bào bị vỡ do áp lực
thẩm thấu.
1.2.2. Đặc điểm dược động học của ceftazidim
– Hấp thu: Ceftazidim được sử dụng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Sau
khi truyền tĩnh mạch liều 500mg, 1g hoặc 2g trong 20-30 phút trên người khỏe mạnh
có chức năng thận bình thường, nồng độ đỉnh của thuốc trong máu lần lượt đạt 42
µg/ml, 69 µg/ml và 170 µg/ml. Trong trường hợp truyền tĩnh mạch liều 1g trong 5
phút; nồng độ thuốc trong máu đạt được sau 10 phút, 6 giờ, 8 giờ và 12 giờ theo thứ
lần lượt là 107; 4,4; 2,1 và 0,5 µg/ml. Tương tự với liều 2g truyền tĩnh mạch trong 5
phút, nồng độ trung bình trong máu đạt lần lượt 181; 6,6; 3,8 và 1,1 µg/ml [43].
– Phân bố: ceftazidim thấm tốt vào các dịch và tổ chức cơ thể. Thuốc qua được
nhau thai và dịch não tủy tốt hơn khi có tình trạng viêm. Thể tích phân bố của thuốc là
khoảng 0,36 L/kg trên người tình nguyện khỏe mạnh. Tỷ lệ liên kết của ceftazidim với
protein huyết tương là 10% [99].
– Chuyển hóa: ceftazidim không bị chuyển hóa [43] [99].
– Thải trừ: ceftazidim được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính. với
tỷ lệ khoảng 80-90% trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc. Thời gian bán thải của
thuốc khoảng 1,6-2 giờ, có thể kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh, bệnh nhân suy giảm chức
năng thận, người cao tuổi. Chỉ có khoảng 1% liều dùng ceftazidim bài tiết qua mật. Do
thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, nhà sản xuất khuyến cáo thuốc cần hiệu chỉnh
liều khi sử dụng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận [99].
1.2.3. Đặc điểm dược lực học của ceftazidim
Ceftazidim có tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram âm đã kháng aminoglycosid và
các vi khuẩn gram dương đã kháng ampicilin và các cephalosporin khác, bao gồm các
vi khuẩn gram âm như P.aeruginosa, E.coli, Citrobacter, Moraxella catarrhalis,
Haemophilus influenzae, Neisseria Meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus
mirabilis và Providencia spp. Ngoài ra, thuốc cũng có hoạt tính trên một số chủng
gram dương như: Streptococcus pyogenes và Streptococcus agalactiae.
Điểm đặc biệt của ceftazidim so với các kháng sinh cùng nhóm cephalosporin thế
hệ 3 khác là thuốc có hoạt tính trên P.aeruginosa mạnh nhất, kể các chủng kháng
moxalactam, piperacillin và gentamicin.
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

11

Điểm gãy nhạy cảm của ceftazidim với 1 số chủng vi khuẩn theo dữ liệu của Ủy
ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của châu Âu 2019 (EUCAST) [39] [99] và Viện Tiêu
chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ 2019 (CLSI) [49] và được trình bày trong
bảng 1.2.
Bảng 1.2 Điểm gãy nhạy cảm của ceftazidim theo dữ liệu của EUCAST và CLSI
Chủng vi khuẩn
Điểm gãy của ceftazidim (µg/mL)
EUCAST
CLSI
S
I
R
S
I
R
Enterobacteriaceae
≤1
2-4
>4
≤4
8
≥16
P. aeruginosa
≤8
–
>8
≤8
16
≥32
H. influenzae
–
–
–
≤2
–
–
Acinetobacter
–
–
–
≤8
16
≥32
*S: Nhạy cảm , I: Trung gian, R: Kháng
1.2.4. Đặc điểm dược động học/ dược lực học (PK/PD) của ceftazidim
Tương tự các β-lactam khác, ceftazidim nói riêng và các cephalosporin nói chung
đều là các kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian. Thông số PK/PD quan trọng có
mối tương quan với hiệu quả điều trị của thuốc là phần trăm thời gian nổng độ thuốc
trong máu ở dạng tự do (f) duy trì lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng đưa
liều (fT>MIC). Với ceftazidim, mục tiêu fT>MIC cần đạt là duy trì trên 40% với tác
dụng kìm khuẩn và trên 70% để đạt tác dụng diệt khuẩn [43]. Thông thường, kháng
sinh β-lactam phải duy trì fT>MIC ≥ 60-70% để đảm bảo hiệu quả điều trị [26] [43] [76] .
Đối với những bệnh nhân nặng hay có suy giảm miễn dịch, mục tiêu PK/PD cần
đạt của ceftazidim là 100% fT>MIC thậm chí 100% fT>4-5 lần MIC [61] [76].
1.3. Biến thiên dược động học kháng sinh ceftazidim trên bệnh nhân đợt cấp
BPTNMT
Trên thế giới, các nghiên cứu dược động học quần thể của ceftazidim trên đối
tượng bệnh nhân đợt cấp BPTNMT chưa phổ biến dẫn đến dữ liệu về thay đổi thông
số dược động học trên nhóm bệnh nhân này khá hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
tìm kiếm nghiên cứu thực hiện trên các nhóm đối tượng có những đặc điểm nhân khẩu
Trung tâm DI & ADR Quốc gia – Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

12

học tương đồng với bệnh nhân đợt cấp BPTNMT như bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân
có bệnh lý về phổi như viêm phổi, bệnh nhân có đợt cấp về phổi trên nền xơ nang.
1.3.1. Ảnh hưởng của đặc điểm bệnh nhân đến dược động học của ceftazidim
1.3.1.1. Tuổi
Theo quy ước của Liên hợp quốc, bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên được xem là ngưởi
cao tuổi. Khi độ tuổi tăng, một số thay đổi về mặt sinh lý cũng như bệnh lý có thể gây
ảnh hưởng đến các quá trình dược động học bao gồm quá trình lão hóa của các cơ
quan trong cơ thể, tỷ lệ các thành phần trong cơ thể thay đổi (tỷ lệ nước giảm, tỷ lệ
khối cơ giảm, tỷ lệ mỡ tăng, albumin huyết tương giảm) [8] [87].
• Hấp thu: Ở người cao tuổi, khối lượng cơ cũng như tưới máu đến cơ giảm dẫn
đến mức độ hấp thu thuốc theo đường tiêm bắp giảm và không ổn định.
• Phân bố:
(1) Ảnh hưởng lên thể tích phân bố: người cao tuổi có lượng nước toàn bộ cơ thể
giảm, tỷ lệ mỡ tăng nên về mặt lý thuyết thể tích phân bố của các thuốc thân nước sẽ
giảm. Tuy nhiên, quá trình lão hóa ở người cao tuổi diễn ra không đồng đều và tuyến
tính [8]. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu về các thuốc kháng sinh thân nước bao gồm
cả ceftazidim tiến hành trên người cao tuổi khỏe mạnh đều cho thấy thể tích phân bố
tăng lên [55] [75].
(2) Ảnh hưởng lên tỷ lệ thuốc ở dạng tự do: Lượng protein huyết tương ở bệnh
nhân cao tuổi giảm làm tăng lượng thuốc ở dạng tự do, từ đó làm tăng tác dụng dược lý
và độc tính của thuốc. Tuy nhiên yếu tố này chỉ quan trọng với các thuốc có tỷ lệ liên
kết với protein huyết tương cao và nên không có ý nghĩa nhiều với nồng độ ceftazidim
trong huyết thanh do chỉ có <10 % thuốc liên kết với protein huyết tương [87]. • Thải trừ: Mức độ lọc của cầu thận ở người cao tuổi giảm trung bình 35% so với người trẻ tuổi cùng với tình trang giảm sút lưu lượng máu qua thận là nguyên nhân gây giảm thanh thải nhiều thuốc, đặc biệt là ceftazidim do 80-90% thuốc được bài xuất dạng nguyên vẹn qua thận [8]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mức thanh thải thận giảm sẽ làm kéo dài thời gian bán thải, tăng diện tích dưới đường cong, góp phần gây tích lũy thuốc trong cơ thể làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính của thuốc [43] [55]. 1.3.1.2. Cân nặng Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 13 Theo lý thuyết, cân nặng có ảnh hưởng đến thể tích phân bố của thuốc. Với đặc điểm là kháng sinh thân nước, thể tích phân bố của ceftazidim thể hiện mối tương quan với chỉ số cân nặng trừ mỡ (FFM) tốt hơn là với cân nặng thực (TBW) do FFM tính toán đến tỷ lệ thành phần cơ thể còn TBW thì không. Chỉ số FFM bao gồm cơ, xương và dịch ngoại bào và đã được chứng minh có liên quan đến các thông số dược động học, bao gồm cả thể tích phân bố và độ thanh thải của ceftazidim [22]. • Công thức tính FFM [50]: FFM (đối với nam) = 9270 ×𝑇𝐵𝑊 6680+216 ×𝐵𝑀𝐼 FFM (đối với nữ) = 9270 ×𝑇𝐵𝑊 8780+224 ×𝐵𝑀𝐼 Trong đó: TBW (total bodyweight): cân nặng thực, đơn vị kg. BMI (body mass index): tỷ số khối cơ thể, đơn vị kg/m2. 1.3.1.3. Giới tính Ảnh hưởng của giới tính lên dược động học của ceftazidim đã được đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh ở một số nghiên cứu. Theo đó thể tích phân bố ở nam giới cao hơn nữ giới [44] [88] [95]. Điều này có thể được lý giải do tỷ lệ thành phần cơ thể ở nam và nữ không giống nhau và nam giới có tỷ lệ FFM/TBW cao hơn nữ giới. 1.3.1.4. Chức năng thận Suy giảm chức năng thận ảnh hưởng đến cả 4 quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc, trong đó thay đổi quan trọng nhất là sự giảm sút thải trừ [8]. Độ thanh thải creatinin (CLcr) và thanh thải ceftazidim đã được chứng minh có mối tương quan tuyến tính với nhau. Trong một nghiên cứu trên các nhóm bệnh nhân có CLcr trong các khoảng 113; 75; 37; 6 ml/phút, độ thanh thải ceftazidim giảm dần, lần lượt bằng 154, 85, 58 và 17 ml/phút, nồng độ đỉnh trong huyết thanh cũng giảm lần lượt còn 251, 211, 185 và 135 mg/L trong khi thời giản bán thải tăng (lần lượt là 1,2; 1,5; 3,8 và 11,9 giờ). Do đó, nhiều khuyến cáo đã đồng thuận nên cân nhắc giảm liều ceftazidim trên bệnh nhân suy thận [43]. Nhằm đánh giá chức năng thải trừ thuốc của thận, các công thức đánh giá mức lọc cầu thận thường được sử dụng bao gồm: • Công thức Cockcroft-Gault, được hiệu chỉnh theo diện tích cơ thể [80]: MLCT (ml/phút/1,73m2) = (140−𝑡𝑢ổ𝑖) 𝑥 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔(𝑘𝑔) 72 𝑥 𝑆𝑐𝑟 (𝑚𝑔/𝑑𝐿) x 1,73 𝑚2 𝐵𝑆𝐴 𝑚2 x 0,85 (với nữ) Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 14 Trong đó: BSA: diện tích bề mặt cơ thể ( m2) được tính theo công thức sau BSA = 0,007184× chiều cao (cm)0,725 × cân nặng (kg)0,425 Cân nặng của bệnh nhân dùng để tính toán cần cân nhắc thêm cân nặng lý tưởng (IBW). Nếu bệnh nhân có cân nặng thực thấp hơn IBW thì nên sử dụng trọng lượng thực tế. Tuy nhiên, trên bệnh nhân có cân nặng thực cao hơn 30% so với IBW thì nên sử dụng cân nặng hiệu chỉnh trong phương trình Cockcroft-Gault [96]. Công thức tính cân nặng lý tưởng (IBW): IBW (kg) = 50 + 0,9 × (chiều cao – 152) với nam. IBW (kg) = 45,5 + 0,9 × (chiều cao -152) với nữ. Cân nặng cơ thể hiệu chỉnh (ABW): ABW (kg) = IBW + 0,4 × (TBW – IBW) • Công thức MDRD 4 biến, được hiệu chỉnh theo diện tích cơ thể [15]: CLcr-MDRD (ml/phút/1,73m2)= 86 x Scr-1.154 x tuổi-0.203 x 1,210 (người da đen) x 0.742 (với nữ) 1.3.1.5. Mức độ nặng của bệnh Nhiều nghiên cứu dược động học của ceftazidim đã xác định mức độ nặng của bệnh là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của ceftazidim [89] [42]. Tuy nhiên, chúng tôi không tìm thấy các nghiên cứu dược động học của ceftazidim hay kháng sinh có đặc tính tương tự ceftazidim trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT. Vì vậy, chúng tôi dựa vào thang điểm Anthonisen, vốn là 1 thang điểm phổ biến dùng để đánh giá tình trạng nặng của đợt cấp BPTNMT [1]. 1.3.1.6. Tình trạng thở máy Trong nhiều nghiên cứu, tình trạng thở máy là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc [42]. Những bệnh nhân phải thở máy có xu hướng tăng thể tích phân bố của thuốc [42]. 1.3.2. Tổng quan các nghiên cứu mô hình dược động học quần thể của ceftazidim Phương pháp xây dựng mô hình dược động học của ceftazidim khá thống nhất giữa các nghiên cứu. Tuy nhiên các kết quả về mô hình cấu trúc, giá trị ước tính các thông số dược động học cũng như yếu tố dự đoán có nhiều khác biệt trên mỗi quần thể bệnh nhân khác nhau. Bảng 1.3 tổng hợp một số đặc điểm và kết quả chính của các nghiên cứu dược động học quần thể của ceftazidim trên các quần thể bệnh nhân có đặc điểm tương tự bệnh nhân đợt cấp BPTNMT. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 15 Bảng 1.3 Tóm tắt các nghiên cứu về dược động học của ceftazidim TT Đối tượng Kết quả nghiên cứu TLTK Số ngăn Thông số Biến dự đoán 1 Viêm phổi thở máy N=18 Mô hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1 CL (L/h): 3,84 ± 2.71 CLs: 0,05 ± 0,036 V1: (L) 10,86 ± 6,08 K12 (h-1) 3,35 ± 4,29 K21 (h-1) 2,4 ± 2,6 CLcr - CG ~ CL [58] 2 Đợt cấp bệnh phổi trên nền xơ nang N=12 M=107 Mô hình 1 ngăn CL (L/h): 7,53 V (L): 18,70 Cân nặng ~ V [16] 3 Viêm phổi bệnh viện N=89 Mô hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1 CL (L/h): 6,47 V1 (L): 23,1 V2(L): 6,77 Q (L/h): 3,38 CLcr ~ CL Tuổi ~ V1 [65] 4 Bệnh nhân nặng N= 6 M = 60 Mô hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1 CL (L/h): 4,583 ± 2,358 V1: (L) 11,224 ± 5,686 K12 (h-1): 5,436 ± 3,703 K21 (h-1): 2,626 ± 1,733 - [64] 5 Bệnh nhân nặng N=49 M=443 Mô hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1 CL (L/h): 5,48 ± 2,2 V1 (L): 10,48 ± 3,61 V2 (L): 32,16 ± 18,89 Q (L/h): 16,19 ± 6,78 Thở máy ~ V1 Lý do nhập viện ~ V2 CLCr - MDRD~ CL [41] N: số bệnh nhân; M: số mẫu nghiên cứu; CL: thanh thải qua thận; CLs: tỷ lệ ước tính độ thanh thải creatinin giải phóng qua thận. V: thể tích phân bố; V1: thể tích phân bố ngăn trung tâm; V2: thể tích phân bố ngăn ngoại vi; Q: độ thanh thải giữa các ngăn. K12: hằng số tốc độ vận chuyển thuốc từ ngăn trung tâm tới ngăn ngoại vi; K21: hằng số tốc độ vận chuyển thuốc từ ngăn ngoại vi tới ngăn trung tâm. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 16 Kết quả khảo sát cho thấy, cỡ mẫu các nghiên cứu trung bình chỉ từ 6-18 bệnh nhân, trong đó có 2 nghiên cứu lớn được tiến hành trên 49 và 89 bệnh nhân. Cỡ mẫu các nghiên cứu tương đối nhỏ có thể do nghiên cứu được thiết kế để tiến hành so sánh dược động học giữa quần thể bệnh nhân với đối tượng khỏe mạnh, dẫn đến cỡ mẫu trên đối tượng mắc bệnh sẽ có xu hướng thấp hơn so với các nghiên cứu phân tích một quần thể bệnh nhân đồng nhất. Về số ngăn trong mô hình dược động học của ceftazidim, mô hình 2 ngăn thường được ưu tiên lựa chọn (4/5 mô hình) nhưng giá trị ước tính các thông số dược động học của ceftazidim tương đối khác nhau giữa các nghiên cứu. Với mô hình 2 ngăn, thể tích ngăn trung tâm thường dao động từ 10,86 - 11,244 L nhưng cũng có thể lên tới 23,1 L. Kết quả ước tính thể tích ngăn ngoại vị dao động từ 6,77-32,16 L và độ thanh thải của ceftazidim dao động từ 3,84 – 6,47 L/h. Với mô hình 1 ngăn: thể tích phân bố được ghi nhận là 18,7 L và độ thanh thải là 7,73 L/h. Kết quả lựa chọn các yếu tố ảnh hưởng đến các thông số dược động học tương đối đồng thuận giữa các nghiên cứu, trong đó yếu tố tuổi, cân nặng thường được lựa chọn để dự đoán cho thể tích phân bố; độ thanh thải creatinin thường được lựa chọn để dự đoán cho thanh thải ceftazidim. Ngoài ra, một nghiên cứu trên bệnh nhân nặng ghi nhận yếu tố thở máy và lý do nhập viện lần lượt là yếu tố dự đoán cho thể tích phân bố ngăn trung tâm và ngăn ngoại vi. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN